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CDC73基因突变在甲状旁腺腺瘤与不典型腺瘤中的研究：机制、临床关联与诊疗启示

一、引言

1.1研究背景与意义

1.1.1甲状旁腺疾病概述

甲状旁腺作为人体内分泌系统的重要组成部分，虽然体积微小，但其在钙磷代谢平衡的调节中却发挥着关键作用。甲状旁腺主要分泌甲状旁腺激素（PTH），PTH能够精确感知血钙浓度的变化，并通过对骨骼、肾脏和肠道等靶器官的精细调节，来维持血钙水平的稳定。在骨骼方面，PTH能够促进破骨细胞的活性，加速骨吸收过程，使骨钙释放进入血液，从而升高血钙；在肾脏，PTH可以增强肾小管对钙的重吸收，减少钙的排泄，同时抑制磷的重吸收，促进磷的排泄；在肠道，PTH通过促进维生素D的活化，间接增强肠道对钙的吸收。

甲状旁腺腺瘤与不典型腺瘤是甲状旁腺疾病中较为常见的类型。甲状旁腺腺瘤是一种良性肿瘤，约占原发性甲状旁腺功能亢进症病因的80%-90%。临床上，甲状旁腺腺瘤患者常因PTH的异常过度分泌，导致高钙血症，进而引发一系列症状，如骨骼系统的骨痛、骨质疏松甚至病理性骨折，泌尿系统的肾结石、肾绞痛，以及消化系统的恶心、呕吐、便秘等，严重影响患者的生活质量，长期发展还可能导致肾功能损害、心血管疾病风险增加等严重后果。

不典型腺瘤则是一种相对特殊的类型，其病理特征介于腺瘤和腺癌之间，具有一定的潜在恶性倾向。不典型腺瘤在形态学上可表现出细胞的异型性、核分裂象增多等特征，相较于普通腺瘤，不典型腺瘤更易复发，且存在进展为甲状旁腺癌的风险，给患者的生命健康带来更大威胁。目前，对于不典型腺瘤的诊断和治疗，临床上面临着诸多挑战，其确切的发病机制也尚未完全明确。深入探究甲状旁腺腺瘤与不典型腺瘤的发病机制，对于提高疾病的早期诊断率、优化治疗方案以及改善患者预后具有至关重要的意义。

1.1.2CDC73基因的重要性

CDC73基因，定位于人类1号染色体的1q31.2区域，其编码产物为parafibromin蛋白。该蛋白是Paf1/RNA聚合酶II复合体的关键组成部分，在细胞周期调控、基因转录、DNA损伤修复等多个重要细胞生物学过程中发挥着不可或缺的作用。在正常生理状态下，parafibromin蛋白通过与多种转录因子相互作用，参与调控基因的转录起始、延伸和终止过程，确保细胞内基因表达的精确性和稳定性。同时，它在维持细胞周期的正常运转中也扮演着关键角色，通过调节细胞周期相关蛋白的表达，严格控制细胞从一个周期时相进入下一个时相，防止细胞异常增殖。

大量研究已充分证实，CDC73基因突变与甲状旁腺疾病的发生发展密切相关。特别是在家族性孤立性甲状旁腺功能亢进症（FIHP）和甲状旁腺功能亢进-颌骨肿瘤综合征（HPT-JT）中，CDC73基因突变的检出率较高。这些突变主要包括错义突变、无义突变、移码突变以及剪接位点突变等多种类型，不同类型的突变均可导致parafibromin蛋白功能的丧失或异常，进而破坏细胞内正常的生理调控机制，引发甲状旁腺细胞的异常增殖和分化，最终导致甲状旁腺肿瘤的形成。

在甲状旁腺腺瘤与不典型腺瘤中，深入研究CDC73基因突变具有重要的理论和临床意义。从理论层面来看，有助于揭示这两种肿瘤的发病机制，进一步丰富我们对甲状旁腺肿瘤发生发展分子机制的认识，为后续的基础研究提供关键的理论依据。从临床角度出发，对CDC73基因突变的检测，不仅可以作为疾病早期诊断的潜在生物标志物，提高疾病的早期诊断率，还能够为疾病的风险评估、预后判断提供重要参考，帮助医生制定更加精准、个性化的治疗方案，改善患者的治疗效果和生存质量。因此，深入探究CDC73基因突变在甲状旁腺腺瘤与不典型腺瘤中的作用机制，具有重要的研究价值和临床应用前景。

1.2国内外研究现状

在国外，对于CDC73基因突变与甲状旁腺腺瘤、不典型腺瘤关系的研究起步较早，取得了较为丰硕的成果。多项大样本的临床研究通过对不同种族、不同地区的患者进行基因检测和分析，详细阐述了CDC73基因突变在甲状旁腺肿瘤中的分布情况和突变类型。研究发现，在家族性甲状旁腺肿瘤患者中，CDC73基因突变率可高达60%-80%，而在散发性甲状旁腺腺瘤和不典型腺瘤中，突变率相对较低，但也不容忽视。同时，通过功能实验深入探究了突变对parafibromin蛋白结构和功能的影响，明确了突变导致蛋白功能丧失后，如何通过影响细胞周期调控、基因转录等过程，促进肿瘤的发生发展。在诊断方面，国外已将CDC73基因突变检测纳入部分甲状旁腺肿瘤的诊断流程，作为辅助诊断和风险评估的重要指标；在治疗上，针对携带特定突变的患者，尝试开展了靶向治疗和个性化的综合治疗策略，并取得了一定的疗效。

国内在这一领域的研究近年来也取得了显著进展。随着基