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探秘HBV负链冗余序列区碱基组成：解锁乙肝病毒复制的分子密码

一、引言

1.1HBV感染现状与危害

乙型肝炎病毒（HepatitisBvirus，HBV）感染是一个严峻的全球性公共卫生问题。据世界卫生组织（WHO）统计数据显示，截至2022年，全球约有2.575亿人感染HBV。从地域分布来看，亚太地区是HBV感染负担最重的区域，超过1.667亿HBV感染者居住在此，占全球感染人数的65%。在我国，HBV感染情况也不容乐观，虽然随着乙肝疫苗接种等防控措施的实施，HBV感染率有所下降，但由于人口基数庞大，乙肝患者数量依然较多。

HBV感染给患者健康带来了严重威胁。HBV具有嗜肝性，持续感染可引发一系列肝脏疾病。多数HBV感染者初期可能无明显症状，但病毒会在体内持续复制，逐渐损害肝细胞。随着病情进展，部分患者会发展为慢性乙型肝炎，肝脏长期受到炎症刺激，进而引发肝纤维化。肝纤维化若得不到有效控制，会逐渐发展为肝硬化，肝硬化患者的肝脏功能严重受损，出现腹水、消化道出血等并发症，严重影响生活质量。更为严重的是，肝硬化患者中，又有相当一部分会恶化为肝癌，肝癌的致死率极高，严重威胁患者生命健康。我国肝硬化和肝癌患者中，由乙肝病毒感染引起的分别占60%和80%。从慢性乙肝发展到肝硬化，再到肝癌，这一疾病进展过程不仅给患者个人带来极大痛苦，也给家庭和社会带来了沉重的经济负担。每年全球约有55.5万例死亡可归因于HBV感染，其中67.5%来自亚太地区。HBV感染还会导致患者在就业、入学等方面面临诸多困难，引发一系列社会问题，对公共卫生构成了巨大挑战，因此，深入研究HBV相关机制，对于防控HBV感染及其引发的疾病具有重要意义。

1.2HBV复制机制概述

HBV作为一种嗜肝DNA病毒，其独特的复制机制是理解HBV感染致病过程以及开发有效治疗手段的关键。HBV的复制过程是一个复杂且精细调控的过程，主要包含以下五个关键步骤：

粘附：HBV进入人体后，借助其外膜上的表面抗原（HBsAg），精准识别并紧密粘附在肝细胞膜表面特定的受体上。这一粘附过程是HBV感染肝细胞的起始关键步骤，如同钥匙插入锁孔，具有高度的特异性。只有成功粘附，HBV才能进一步侵入肝细胞。当HBV的表面抗原与肝细胞膜受体结合后，二者之间形成稳定的相互作用，为后续病毒进入细胞创造条件。完成粘附后，HBV会迅速脱掉外膜，以核心颗粒的形式钻进肝细胞内部，从而开启后续的感染进程。

脱壳：进入肝细胞后，HBV核心部分在肝细胞浆中发生脱壳现象，脱掉由核心抗原（HBcAg）和e抗原（HBeAg）组成的“核壳”。这一过程使得HBV最核心的部分——乙肝病毒核酸（HBV-DNA）得以暴露。HBV-DNA是HBV遗传信息的携带者，它包含了乙肝病毒的全部基因，这些基因如同病毒的“指令手册”，主宰着HBV后续的复制、转录、翻译等一系列关键生命活动，对HBV的生存和繁殖起着决定性作用。

入核、转录、翻译：暴露的HBV-DNA从肝细胞浆内进入肝细胞核，在核内进一步发育完善，形成共价闭合环状脱氧核糖核酸（cccDNA）。cccDNA具有特殊的环状结构，极其稳定，可长期存在于肝细胞核内，它被视为病毒复制的原始模板，犹如病毒复制的“母版”，为后续的基因转录提供基础。以cccDNA为模板，肝细胞内的各种酶系统被动员起来，进行基因的转录，合成不同长度的信使核糖核酸（mRNA）。这些mRNA随后转移到细胞质中，在核糖体等细胞器的参与下进行翻译，表达出HBV的各种标志蛋白，如HBsAg、HBeAg、HBcAg等。这些蛋白不仅是HBV感染的重要标志物，也是病毒组装、释放以及感染新细胞的重要组成部分，它们在HBV感染的致病过程和免疫反应中发挥着关键作用。

逆转录：在这一独特的步骤中，HBV以自身的前基因组RNA（pgRNA）为模板，在病毒逆转录酶（也称为聚合酶）的作用下，将遗传信息从RNA再转录到DNA上，从而产生新的HBV-DNA。逆转录过程是HBV复制机制区别于大多数DNA病毒的重要特征，它使得HBV能够将自身的遗传信息整合到宿主细胞的基因组中，实现病毒的持续感染和复制。这一过程中，逆转录酶发挥着核心催化作用，其活性和准确性直接影响HBV-DNA的合成效率和质量。

组装：经过前面几个步骤产生的核酸（HBV-DNA）和各种蛋白等组件，在肝细胞内按照特定的程序和机制进行组装。首先，HBV-DNA与核心蛋白组装形成核心颗粒，然后核心颗粒再与其他结构蛋白（如HBsAg等）进一步组装，最终形成完整的