CN115836065B 制备jak1抑制剂的方法 （因赛特公司）.docxVIP

(19)国家知识产权局

(12)发明专利

(10)授权公告号CN115836065B

(45)授权公告日2025.07.01

(21)申请号202180048817.4

(22)申请日2021.06.02

(65)同一申请的已公布的文献号申请公布号CN115836065A

(43)申请公布日2023.03.21

(30)优先权数据

63/033,6182020.06.02US

(85)PCT国际申请进入国家阶段日2023.01.09

(86)PCT国际申请的申请数据

PCT/US2021/0354002021.06.02(87)PCT国际申请的公布数据

WO2021/247668EN2021.12.09

(73)专利权人因赛特公司地址美国特拉华州

(72)发明人J·周Y·戴Z·贾潘J·M·帕克斯A·J·托马恩J·王A·张

(74)专利代理机构北京坤瑞律师事务所11494专利代理师封新琴

(51)Int.CI.

CO7D403/14(2006.01)

(56)对比文件

WO2015/191677A1,2015.12.17

CN109867676A,2019.06.11

审查员肖宇彦

权利要求书9页说明书46页附图3页

(54)发明名称

制备JAK1抑制剂的方法

(57)摘要

本申请提供了制备可用作选择性(Janus激酶1)JAK1抑制剂的4-[3-(氰甲基)-3-(3’,5’-二甲基-1H,1H-4,4-联吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-基]-2,5-二氟-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲酰胺和其磷酸盐，以及与其相关的盐

形式和中间体的方法。

CN115836065

CN115836065B

CN115836065B权利要求书1/9页

2

1.一种制备

(化合物1游离碱),

或其盐的方法，所述方法包括使

(化合物1x)

与

反应以形成化合物1游离碱或其盐。

2.如权利要求1所述的方法，其中化合物1x与化合物2x的所述反应在1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)和有机溶剂组分存在下进行。

3.如权利要求2所述的方法，其中所述有机溶剂组分包含二甲基甲酰胺(DMF)。

4.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中化合物1x与化合物2x的所述反应在约50℃至约60℃的温度下进行，其中术语“约”是指值的正负10%。

5.如权利要求4所述的方法，其中所述温度为约60℃。

6.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其中化合物1的所述盐为化合物1的磷酸盐，其通过包括使化合物1游离碱与磷酸反应以形成

的方法制备。

(化合物1磷酸盐)

7.如权利要求6所述的方法，其中化合物1游离碱与磷酸的所述反应在溶剂组分存在下

进行。

8.如权利要求7所述的方法，其中所述溶剂组分包含甲醇、异丙醇或其混合物。

9.如权利要求6至8中任一项所述的方法，其中化合物1游离碱与磷酸的所述反应在约40℃至约70℃的温度下进行，其中术语“约”是指值的正负10%。

10.如权利要求9所述的方法，其中所述温度为约45℃至约55℃,其中术语“约”是指值

CN115836065B权利要求书2/9页

3

的正负10%。

11.如权利要求10所述的方法，其中所述温度为约50℃。

12.如权利要求6至11中任一项所述的方法，其中所述磷酸为约85重量%磷酸的水溶

液。

13.如权利要求6至12中任一项所述的方法，其中化合物1游离碱与磷酸的所述反应还包括向所述反应混合物中添加第二溶剂组分。

14.如权利要求13所述的方法，其中所述第二溶剂组分包含正庚烷。

15.如权利要求1至14中任一项所述的方法，所述方法还包括通过包括使以下各者反应的方法制备化合物2x:

(化合物2xHC1)与碱。

16.如权利要求15所述的方法，其中所述碱为NaOH。

17.如权利要求15或16所述的方法，其中化合物2xHC1与碱的所述反应在约15℃至约18℃的温度下进行，其中术语“约”是指值的正负10%。

18.如权利要求15至17中任一项所述的方法，所述方法还包括通过包括使以下各者反应的方法制备化合物2xHC1:

(化合物2b)与盐酸。

19.如权利要求18所述的方法，其中化合物2b与盐酸