甲状腺激素抵抗综合征的识别及管理.pdfVIP

甲状腺激素抵抗综合征的识别及管理

甲状腺激素抵抗综合征(resistancetothyroidhormone,

RTH)是一种罕见的内分泌疾病，其核心病理特征表现为靶组织对

甲状腺激素敏感性降低，典型生化特征表现为甲状腺激素水平即游

离三碘甲状腺原氨酸(freetriiodothyronine,FT3)和游离甲状

腺素(freethyroxine,FT4)升高而促甲状腺激素

(thyroid-stimulatinghormone,TSH)未被抑制。

RTH最早于1967年由Refetoff首次报，流行病学数据显示

其发病率约为1/40000〜1/50000[lo遗传学研究表明，约85%

的RTH病例由甲状腺激素受体B(thyroidhormonereceptorB,

TR8)基因突变引起的B型RTH,其余病例则与甲状腺激素受体a

(TRa)基因突变或甲状腺激素转运/代谢缺陷相关。该病以常染

色体显性遗传为主，约15%为常染色体隐性遗传，且无明显性别和

种族差异[2]。随着基因检测技术的发展与应用，RTH的诊断率逐步

提升，但临床工作仍面临诸多挑战。临床表现高度异质性、实验室

指标缺乏特异性以及常伴随的多种合并症极大地增加了疾病早期

识别的难度；且不恰当的治疗方法反而可能加剧甲状腺激素代谢紊

乱。因此，对于RTH患者，特别是处于生长发育关键窗口的儿童患

者，早期识别、诊断、个体化治疗及长期随访的健康管理对改善预

后具有决定性意义。

A甲状腺激素抵抗综合征的发病机制

RTH的发病机制涉及激素转运、代谢或信号转导等关键环节。三

碘甲状腺原氨酸(triiodothyronine,T3)的生物学效应通过甲状腺

激素受体(thyroidhormonereceptors,TRs)介导。TRs属于核受

体超家族，包括7W4基因编码的TRol和彻宓基因编码的TRB两种

亚型，可产生TRal、TRa2、TRB1、TRB2等多个异构体，各异构体

具有组织表达差异性［3］。这些受体异构体可形成单体、同源二聚体

或与类视黄醇X受体(retinoidXreceptor,RXR)形成异源二聚体，

进而结合靶基因启动子区域的甲状腺激素反应元件(thyroid

hormoneresponseelements,TREs)。在无配体结合时，TRs与共

抑制因子复合物(如NCoR/SMRT)结合，抑制靶基因转录；当T3与

受体结合后可诱导TRs发生构象改变，释放共抑制因子并招募共激活

因子，最终激活靶基因的转录［4］。从结构上看，TRs的结构包括DNA

结合域(DNA-bindingdomain,DBD)、配体结合域(ligand-binding

domain,LBD)和钗链区。其中，DNA结合域负责识别并结合TREs；

位于C端的配体结合域介导T3结合及共调节因子相互作用；饺链区

则负责连接DBD和LBD［5］。值得注意的是，显性负效应是RTH的重

要致病机制之一，突变型TRs可通过竞争性结合TREs或干扰共调节

因子募集，抑制野生型TRs的转录激活活性，从而导致甲状腺激素抵

抗状态的发生［1,6］。

么甲状腺激素抵抗综合征的早期识别

2.1高风险人群的早期筛查

具有肥胖、高血压、高血糖、高尿酸血症、血脂异常及胰岛素抵

抗等代谢综合征特征的患者常常存在甲状腺激素抵抗状态，在临床实

践中应考虑进行甲状腺功能及甲状腺激素敏感性指标如甲状腺反馈

分位指数、甲状腺激素敏感性指数、甲状腺激素抵抗指数的检测，早

期识别亚临床甲状腺激素抵抗[7-12o鉴于RTH的遗传特性，对先证

者家系成员开展系统性的遗传咨询和筛查至关重要。对于有甲状腺疾

病家族史的新生儿，尤其是父母存在甲状腺功能异常或携带甲状腺激

素受体基因突变时，应高度警惕RTH的可能[13o在工作中，临床医

师需对家系成员进行详尽的家族史采集，向家庭成员阐释RTH的遗传

规律。

2.2临床表现的异质性与警示信号

由于甲状腺激素受体亚型的组织分布差异以及各器官对甲状腺

激素反应性的不同，RTH临床表现呈现异质性，个体间差异大，从无

症状的代偿状态到甲状腺功能亢进/甲状腺功能减退表现均可出现。

其中，RTH最常见的表现为甲状腺肿（65%〜95%）和心动过速（33%〜

75%）[14o除此之外，在儿科患者中也