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2025年化学药物杂质限度制定与论证实操考核卷及答案

考试时间：______分钟总分：______分姓名：______

一、

请简述化学药物中有机杂质的主要来源，并说明在限度制定时，为何对具有遗传毒性、致癌性或致畸性的杂质通常采用更为严格的控制策略。

二、

某药物原料药在合成过程中可能产生一种结构已知的杂质A。根据毒理学资料，该杂质每日允许摄入量（ADI）建议值为0.15mg/kg体重。假设该原料药用于制备每日口服一次的片剂，规格为100mg/片。请问，基于ADI原则，杂质A在该片剂中的日允许限度是多少（mg/片）？请列出计算过程。

三、

根据《药品生产质量管理规范》（GMP）及ICHQ3A（有机杂质）指导原则，请阐述制定原料药中特定已知杂质限度时应考虑的关键因素，并说明进行杂质来源分析的重要性。

四、

某药品标准中规定，某制剂中特定降解产物B的限度为0.50%。请简述在评估该降解产物是否合格时，除了测定其浓度外，还需要考察哪些关键的分析方法验证参数，并说明其目的。

五、

请解释什么是“共杂质”（Co-impurities），并说明在杂质限度论证实录中，如何处理共杂质的限度设定和验证要求，尤其是在其含量可能随主成分含量变化的情况下。

六、

假设你正在负责一种新化学实体（NCE）的杂质研究。在初步杂质谱中，发现了一种结构未知、但通过高分辨质谱（HRMS）推测出分子式的杂质。请描述你将如何对该未知杂质进行定性确证，并说明在制定其限度前，需要进行哪些风险评估和考察。

七、

请根据ICHQ3C（元素杂质）指导原则的要求，简述对于由生产过程引入的、且在最终药品中稳定存在的元素杂质（例如，来自试剂或催化剂残留的金属元素），其限度通常如何设定（以ppb或ppm计）？并举例说明为何某些元素杂质即使含量很低也需要严格控制。

八、

请撰写一个简短的段落，说明在进行杂质定量分析时，选择内标法（InternalStandardMethod）相比于标准曲线法（StandardCurveMethod）的主要优势是什么，并在何种情况下内标法可能更适用。

九、

请论述在撰写杂质限度论证实录（ImpuritySpecificationJustificationReport）时，应包含哪些核心内容，并强调其中需要重点说明的关键论点是什么。

十、

某原料药中存在一种由特定降解途径产生的已知杂质C。该杂质在稳定性考察中显示随时间降解，但在有效期内的积累量始终低于其限度的50%。请讨论在这种情况下，是否需要调整该杂质的限度或采取其他控制措施，并阐述你的理由。

试卷答案

一、

有机杂质主要来源于合成原料、中间体残留、副反应产物、反应不完全、催化剂或试剂引入、降解产物等。对具有遗传毒性、致癌性或致畸性的杂质采用更严格控制策略，是因为这些杂质即使含量很低，也可能对人类健康造成严重、不可逆的损害，需要最大限度地降低暴露风险，确保药品安全性。

二、

计算过程：

1.计算每日摄入总剂量：0.15mg/kg体重/天*70kg=10.5mg/天

2.计算片剂中杂质A允许总量：10.5mg/天/1次/天=10.5mg/天

3.计算每片杂质A的允许限度：10.5mg/天/1片/天=10.5mg/片

答：基于ADI原则，杂质A在该片剂中的日允许限度是10.5mg/片。

三、

制定原料药中特定已知杂质限度时应考虑的关键因素包括：杂质的化学结构、来源、毒理学数据（如ADI、Ames试验、遗传毒性等）、在制剂中的稳定性、预期摄入量（基于每日剂量和制剂规格）、相关法规和指导原则的要求（如ICHQ3A）等。进行杂质来源分析的重要性在于：明确杂质产生的原因和过程，有助于评估其是否可以避免或控制；判断杂质是否为工艺相关杂质，并确定其是否需要在最终产品中控制；为限度制定提供依据，例如，若杂质来源于稳定存在的试剂且无法去除，可能需要基于毒理数据设定限度；指导工艺改进，以减少或消除杂质产生。

四、

在评估降解产物B是否合格时，除了测定其浓度（是否低于限度0.50%）外，还需要考察以下关键的分析方法验证参数及其目的：

1.专属性（Specificity）/选择性（Selectivity）：确保分析方法能够准确识别并测定目标降解产物B，而不会被样品基质或其他杂质干扰，目的是确认测定结果的准确性。

2.线性（Linearity）：考察在一定的浓度范围内，测定信号与浓度呈良好的线性关系，目的是确定准确测定杂质浓度的适用范围。

3.范围（Range）：指分析方法和检测仪器的适用浓度区间，包括线性范围和准确度范围，目的是确认该方法能够满足检测要求。

4.准确度（Accuracy）：通过回收率实验等方法评估测定结