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超时间窗下阿替普酶静脉溶栓对急性脑梗死大鼠的疗效及机制探究

一、引言

1.1研究背景与意义

急性脑梗死是神经内科的多发病与常见病，具有高发病率、高致残率和高死亡率的特点，严重威胁人类的生命健康和生活质量。据统计，我国每年新发急性脑梗死患者约200万人，占全球新发病例的1/4，其患病率随年龄增长而显著上升，给社会和家庭带来了沉重的负担。急性脑梗死的病理基础是脑部血流的急性中断，引发脑组织损伤，主要由脑动脉的粥样硬化及血栓形成所致，会使血管腔径狭窄甚至完全闭塞，最终造成特定脑区的急性缺血。若不及时治疗，梗死区域的脑组织会因缺血缺氧而发生不可逆损伤，导致患者出现偏瘫、失语、认知障碍等严重的神经功能缺损症状，甚至死亡。

目前，静脉溶栓是治疗急性脑梗死的重要方法之一，能够及时恢复脑血流，改善脑组织代谢，抢救梗死周围仅有功能改变的半暗带组织，避免形成坏死，最大限度地改善神经功能缺损的症状和体征，防止并发症、后遗症，减少死亡率。阿替普酶作为一种重组组织型纤溶酶原激活剂，能够特异性地与纤维蛋白结合并使之裂解，从而发挥溶栓作用，是临床常用的溶栓药物。然而，阿替普酶常规的静脉溶栓时间窗为发病后4.5小时内，严格的时间限制使得许多患者因错过最佳治疗时机而无法接受溶栓治疗，限制了其临床应用。

在实际临床工作中，由于患者发病时间难以准确判断、就诊延迟等多种原因，相当一部分患者在就诊时已经超过了常规的溶栓时间窗。对于这些超时间窗的患者，是否能够通过阿替普酶静脉溶栓获得治疗益处，成为了临床关注的焦点问题。因此，探索阿替普酶对急性脑梗死大鼠超时间窗静脉溶栓的疗效，具有重要的理论和实际意义。一方面，有助于深入了解阿替普酶超时间窗溶栓的作用机制和效果，为临床治疗提供更科学的理论依据；另一方面，可能为超时间窗的急性脑梗死患者开辟新的治疗途径，提高患者的生存率和生活质量，具有潜在的社会和经济效益。

1.2国内外研究现状

在国外，关于阿替普酶治疗急性脑梗死的研究开展较早且较为深入。1996年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA，即阿替普酶）治疗卒中的临床适应症，此后阿替普酶静脉滴注广泛应用于急性缺血性脑卒中（AIS）的治疗。一项纳入了NINDS、ECASS、Atlantis以及ISTP研究在内的共6000余人的荟萃分析表明，对于从发生AIS到接受治疗≤4.5h的人群，阿替普酶静脉治疗均可带来临床获益，且不受患者年龄和基线时NIHSS评分差异的影响，但对于4.5h人群中虽然可观察到阿替普酶溶栓具有相当部分的获益，但这一差异不具有统计学意义，这也是目前临床公认将≤4.5h作为溶栓时间窗指导决策的关键证据。

然而，随着研究的深入，人们开始探索阿替普酶超时间窗溶栓的可能性。在澳大利亚开展的EPITHET研究，以超声平面成像技术评价卒中超过3h以阿替普酶溶栓效用，发现影像学表现为“不匹配”的患者中，在卒中发生后3-6h使用阿替普酶溶栓，依然可以减缓缺血进展、让缺血区域实现再灌注。2018年的WAKE-UP研究探索了以影像学资料作为未知卒中发作时间患者溶栓治疗依据的可能，运用DWI-FLAIR不匹配背后的AIS病理生理学机制，认为DWI-FLAIR不匹配的评估未来可作为评估溶栓可能的要素辅佐临床决策。EXTEND研究则在WAKE-UP研究基础上，应用CT和MRI图像作为灌注评价依据来选择受试者，结果显示在时间窗扩充至9h时，采用阿替普酶溶栓依然可让患者获得临床获益。

在国内，相关研究也在逐步开展。有研究选择急性脑梗死患者，分别于发病后3.0-4.5h及发病后4.5-7.0h给予阿替普酶溶栓治疗，发现两组治疗后神经功能、生活质量及血液流变学指标均有改善，虽观察组总有效率略高于对照组，但差异无统计学意义，表明阿替普酶超时间窗溶栓治疗也可发挥作用。此外，也有研究关注到急性脑梗死静脉溶栓的新进展，通过多模式影像学评估，将阿替普酶静脉溶栓的时间窗由原来的3-4.5个小时，延长至4.5-6个小时，对发病时间在4.5-6个小时以内的患者进行静脉溶栓，不会明显增加出血转化的风险，且能改善患者的脑灌注和临床结局。

尽管国内外在阿替普酶超时间窗溶栓方面取得了一定进展，但目前仍存在不足和空白。一方面，对于超时间窗溶栓的最佳时间点、合适的患者选择标准尚未完全明确，不同研究结果之间存在一定差异；另一方面，阿替普酶超时间窗溶栓的具体作用机制尚未完全阐明，还需要进一步深入研究。

1.3研究目的与方法

本研究旨在通过建立急性脑梗死大鼠模型，评估阿替普酶对急性脑梗死大鼠超时间窗静脉溶栓的疗效，并探讨其可