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匹妥布替尼治疗B细胞恶性肿瘤临床应用指导原则(2025年版)

摘要

共价布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂目前已被广泛应用于B细

胞恶性肿瘤的治疗，但耐药突变的发生限制了其临床应用。匹妥布替

尼是全球首个获批的非共价(可逆)BTK抑制剂，具有高选择性和较

长的半期，在既往接受过共价BTK抑制剂治疗的患者中依然展现出

持久的有效性和良好的耐受性，为患者带来临床获益。目前匹妥布替

尼已在我国获批用于既往接受过BTK抑制剂治疗的复发或难治套细

胞淋巴瘤患者。为了进一步规范匹妥布替尼的临床应用，专家组结合

临床研究数据和临床实践制定了匹妥布替尼治疗B细胞恶性肿瘤临

床应用指导原则。

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目前，已有多种布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂被开发并应用

于临床，已获批的以伊布替尼为代表的4款BTK抑制剂均为共价布鲁

顿酪氨酸激酶抑制剂(cBTKi),它们通过共价键与BTK的半胱氨酸

481(C481)残基结合，阻断三磷酸腺甘(ATP)结合口袋，抑制BTK

的活性，从而减少恶性B细胞的增殖。目前，cBTKi已获批用于套细

胞淋巴瘤(MCL)、慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)

等多种B细胞恶性肿瘤。

虽然cBTKi在治疗部分B细胞恶性肿瘤方面取得了显著效果，但

耐药问题仍是临床面临的一大挑战。部分患者在使用这些cBTKi的过

程中会出现耐药，如获得性C481突变。研究显示，CLL/SLL接受伊

布替尼治疗后有10%-18%的患者出现疾病进展，其中约70%的疾病进

展患者出现了C481位点的耐药突变。此外，磷脂酶Cy2（PLCG2）

基因突变、磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）等旁路信

号的激活等也被认为是cBTKi耐药的重要机制。

BTK抑制剂治疗失败的患者预后较差，尤其是MCL,作为一种罕

见的以侵袭性为主的淋巴瘤亚型，虽然cBTKi显著延长了患者无进展

生存（PFS）时间，但患者一旦复发即可能出现疾病的快速进展，且

此前没有经充分临床研究证实有效可及的治疗方式。一项MCL的真实

世界研究显示，前线cBTKi治疗失败后，接受下一线治疗至停药的时

间仅为3.9个月，中位总生存（0S）时间为10.3个月。相比MCL,

CLL/SLL虽然以惰性发病为主，但同样面临cBTKi治疗失败后缺乏经

充分临床验证的治疗选择。一项CLL/SLL的真实世界研究显示，对于

既往接受至少1种cBTKi治疗的患者，停用cBTKi后至下一次治疗失

败或死亡的中位时间仅为9.5个月。目前多种针对cBTKi治疗失败患

者的治疗策略正在探索中。匹妥布替尼是全球首个且唯一获批的非共

价（可逆）结合的新一代BTK抑制剂，在我国也于近期获批MCL适应

证。专家组基于国内外匹妥布替尼的相关研究进展制定了本指导原则。

一、匹妥布替尼概述

1.1作用机制

匹妥布替尼是一种高选择性、非共价（可逆）的BTK抑制剂，化

学结构式见图1。匹妥布替尼与BTK结合，在ATP结合区与BTK和水

分子有广泛的相互作用网络，与C481没有直接的相互作用。因此，

匹妥布替尼能在低浓度下同时抑制野生型(WT)和C481突变型BTKO

此外，与cBTKi有所区别的是，匹妥布替尼还阻止了激活通路中551

的磷酸化，将BTK稳定在封闭的非活性构象中。体外实验显示，匹妥

布替尼在多种B细胞淋巴瘤细胞株中可抑制BTK信号传导和细胞增殖,

在动物模型中也可显著抑制人淋巴瘤异种移植物的肿瘤生长。

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图1匹妥布替尼化学结构式

此外，酶谱分析显示，匹妥布替尼是一种高选择性分子，对BTK

的选择性比98%的其他人类激酶高300倍以上，降低了潜在的脱靶毒

性。

1.2药代动力学和药效学特性

匹妥布替尼具有良好的药代动力学特性，在1次/d给药的情况

下可于5d内达到稳态，200mg1次/d给药后，匹妥布替尼的稳态

受试者工作特征曲线下面积（AUC）和达峰浓度（Craax）的儿何平均值

分别为91300h-ng/ml（变异系数为41%）和6460ng/ml（变异

系数为26%）。相较于目前cBTKi的半期1.4-