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基于分子动力学的朊蛋白与IGF-IGFBPs结构稳定性解析与机制探究

一、引言

1.1研究背景与意义

朊蛋白（PrionProtein，PrP）和胰岛素样生长因子及其结合蛋白（IGF-IGFBPs）在生命过程中扮演着极为关键的角色。朊蛋白广泛存在于哺乳动物细胞表面，正常的细胞型朊蛋白（PrPC）参与多种生理活动，如神经信号传导、细胞粘附。然而，当PrPC发生异常折叠转变为致病型朊蛋白（PrPSc）时，便会引发一系列严重的神经退行性疾病，包括疯牛病（牛海绵状脑病，BSE）、人类的克雅氏病（Creutzfeldt-Jakobdisease，CJD）等。这些疾病不仅严重威胁人类健康，给患者及其家庭带来巨大痛苦，还对畜牧业造成沉重打击，引发公众对食品安全和公共卫生的高度关注。例如，疯牛病在20世纪80-90年代在英国爆发，导致大量牛只被扑杀，畜牧业遭受重创，同时引发了全球对牛肉安全的恐慌。深入探究朊蛋白的结构稳定性，对于理解其正常生理功能以及异常致病机制具有至关重要的意义，有望为相关疾病的预防、诊断和治疗开辟新的途径。

胰岛素样生长因子（IGFs）家族，包括IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ，是一类多功能细胞增殖调控因子，在细胞的分化、增殖以及个体的生长发育过程中发挥着不可或缺的促进作用。IGFs的生物学功能主要通过与特异性的靶细胞表面受体结合来实现，而在循环和细胞环境中，IGFs与六种高亲和力的IGF结合蛋白（IGFBPs）相互作用。IGFBPs作为IGFs的运输蛋白，不仅调节着IGFs的生物利用率和功能，还具有独立于IGFs的生物学活性。在生长发育阶段，IGF-Ⅰ依赖于生长激素（GH），可促进体外培养的多种细胞增殖，促进蛋白质和DNA合成，对个体的生长起着关键作用；IGF-Ⅱ则被称为出生前的主要生长因子，在胚胎发育过程中发挥重要作用。IGFBPs在多种疾病中展现出作为生物标志物的潜力，如在I型糖尿病（T1DM）患者中，不同人群血清的IGFBP3水平明显下降，且与HbA1c、总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平相关，可作为T1DM严重性标志物；在肺癌等多种恶性肿瘤的发展和进程中，IGFBP家族成员也参与其中，可能成为有用的预后生物标志物。对IGF-IGFBPs结构稳定性的研究，有助于深入理解其在生长发育调控以及相关疾病发生发展中的分子机制，为开发新的治疗策略和疾病诊断方法提供坚实的理论基础。

1.2国内外研究现状

在朊蛋白结构稳定性研究方面，国内外学者已取得了一系列重要成果。通过X射线晶体学、核磁共振（NMR）等技术，科研人员对PrPC的三维结构有了较为清晰的认识，发现其C端含有3个螺旋、2个反向平行的β-折叠及一个二硫键，构成一个球状结构区域，而N端存在着缺乏有序结构的片段，高度柔顺。对于PrPC向PrPSc转变的机制，提出了“蛋白质构象致病假说”，认为PrPsc可胁迫PrPc转化为PrPsc，实现自我复制，并产生病理效应。然而，目前仍存在许多未解之谜，如PrPC构象转变的具体触发因素和详细分子过程尚未完全阐明，不同物种朊蛋白结构差异对其功能和致病性的影响研究还不够深入，且缺乏有效的干预手段来阻止PrPC向PrPSc的转变。

在IGF-IGFBPs结构稳定性研究领域，国内外也开展了大量研究。明确了IGF-Ⅰ是一个有70个氨基酸的单链碱性蛋白，IGF-Ⅱ为一含67个氨基酸的单链弱酸性蛋白，两者70%以上同源，与人类胰岛素原的结构和功能约50%相似。IGFBPs家族成员均为低分子肽类，50%结构相似，它们与两种IGF都具高亲和力，在调节IGFs生物利用率和功能方面发挥重要作用。研究发现IGF-IGFBP复合物参与调节复杂的细胞信号级联，在正常生理和疾病状态下对细胞的生存、增殖和侵袭产生影响。但现有研究对于IGF-IGFBPs在不同生理病理条件下的动态结构变化以及与其他信号通路的交互作用了解有限，IGF-IGFBPs作为生物标志物在临床应用中的准确性和特异性仍有待提高，相关检测技术和方法也需要进一步优化和完善。

1.3研究内容与方法

本研究聚焦于朊蛋白和IGF-IGFBPs结构稳定性的分子动力学模拟，旨在从原子层面深入揭示它们的结构动态变化规律以及影响结构稳定性的关键因素。

在研究方法上，拟采用GROMACS软件进行分子动力学模拟。GROMACS软件具有计算效率高、功能强大等优点，广泛应用于生物分子体系的模拟研究。选择合适的力场，如AMBER力场或CHARMM力场，这些力