新型薄荷醇酯类衍生物：经皮促透作用与机理的深度剖析.docxVIP

新型薄荷醇酯类衍生物：经皮促透作用与机理的深度剖析

一、引言

1.1研究背景与意义

在现代医药领域，经皮给药系统（TransdermalDrugDeliverySystems,TDDS）凭借独特优势，成为药剂学研究的重要方向。TDDS指药物通过皮肤渗透进入体循环，发挥局部或全身治疗作用，具有避免肝脏首过效应、减少药物胃肠道降解、维持恒定血药浓度、降低毒副作用、使用方便等优点，能提高患者用药依从性，特别适用于慢性疾病治疗以及不宜口服或注射给药的患者。比如，对于需要长期服用药物控制病情的心血管疾病患者，使用经皮给药贴片可以避免频繁服药对胃肠道的刺激，同时确保药物持续稳定地发挥作用，提高患者的生活质量。

然而，皮肤作为人体最大的器官，是阻止外界物质进入体内和体内水分散失的天然屏障，由表皮、真皮和皮下组织构成，其中表皮又可分为角质层和活性表皮，角质层是药物经皮吸收的主要屏障。其致密结构和低含水量，阻碍了大多数药物的渗透，限制了经皮给药的效率和应用范围。大部分药物经皮给药后，透过速率远达不到治疗要求。据统计，目前仅有少数药物能够有效通过皮肤屏障实现经皮给药，许多具有良好治疗效果的药物因透皮吸收困难而无法制成经皮给药制剂，这极大地限制了TDDS的发展和应用。

为克服皮肤屏障对药物透皮吸收的限制，众多促进药物经皮吸收的方法被研究，其中使用经皮吸收促进剂是目前最常用且研究最多的方法之一。经皮吸收促进剂能可逆地降低皮肤屏障性能，增加药物透皮速率和吸收量，且不损害皮肤其他功能。理想的经皮吸收促进剂应具备对皮肤及机体无药理作用、无毒、无刺激性及过敏反应，应用后立即起作用，去除后皮肤能恢复正常屏障功能，不引起体内营养物质和水分子通过皮肤损失，不与药物及其他附加剂产生物理化学作用，无色、无臭等特点。

薄荷醇（Menthol,MT）作为一种天然萜类化合物，具有促透作用强、毒性低、刺激性小、对亲水性和亲脂性药物均有促透作用等优点，被广泛研究用于促进药物经皮吸收。例如，在对5-氟脲嘧啶的经皮吸收研究中，薄荷醇能够显著提高其透过皮肤的速率和累积透过量。然而，薄荷醇也存在易挥发、高浓度时味辛且具有一定皮肤刺激性等缺点，限制了其在经皮给药系统中的进一步应用。比如在实际使用中，薄荷醇的挥发会导致其促透效果不稳定，高浓度时的刺激性可能使患者难以耐受，影响治疗的持续性和效果。

为克服薄荷醇的上述缺点，提高其促透作用，本研究设计合成新型薄荷醇酯类衍生物。通过将薄荷醇与饱和直链脂肪酸及药用辅料有机酸以酯键连接，改变其化学结构，期望降低挥发性、气味及刺激性，同时增强促透活性。对合成的新型薄荷醇酯类衍生物的经皮促透作用进行系统评价，并初步探讨其促透机理，不仅有助于深入了解薄荷醇酯类衍生物的促透特性，为经皮给药系统筛选高效、低毒、低刺激性的新型促透剂，还能为开发新型经皮给药制剂提供理论依据和实验基础，具有重要的理论意义和实际应用价值。在实际应用中，若能成功筛选出性能优良的新型薄荷醇酯类衍生物促透剂，将有望开发出更多高效、安全、患者顺应性好的经皮给药制剂，为临床治疗提供更多选择，改善患者的治疗体验和治疗效果。

1.2国内外研究现状

薄荷醇作为一种天然的经皮吸收促进剂，在国内外受到了广泛关注。早在20世纪，就有研究发现薄荷醇能够促进药物透过皮肤屏障。国外学者率先开展了薄荷醇对多种药物促透作用的研究，发现其对亲水性和亲脂性药物均能起到一定的促透效果。随着研究的深入，为克服薄荷醇自身缺点，对其结构进行修饰，合成薄荷醇酯类衍生物成为研究热点。

国外在薄荷醇酯类衍生物的合成与促透性能研究方面起步较早。日本学者Nagai领导的研究小组在早期合成了一系列薄荷醇衍生物，并深入研究了其促透性能。他们的研究结果表明，部分薄荷醇酯类衍生物在降低挥发性和气味的同时，展现出比薄荷醇更强的促透活性。此后，众多国外研究团队进一步探索了不同结构的薄荷醇酯类衍生物与促透活性之间的关系，通过改变酯键连接的脂肪酸种类、碳链长度等结构因素，发现不同结构的衍生物对不同类型药物的促透效果存在显著差异。比如，对于亲脂性药物，当酯类衍生物的碳链长度在一定范围内时，促透作用较强。

在国内，薄荷醇酯类衍生物的研究也取得了显著进展。沈阳药科大学的研究团队通过将薄荷醇与饱和直链脂肪酸及药用辅料有机酸以酯键连接，成功合成了十七种薄荷醇酯类衍生物，并对其促透作用进行了系统评价。研究结果表明，药物在特定溶剂中的通透系数与药物和介质溶解度参数的差值正相关，且药物的稳态流量与其熔点成反比。此外，直链饱和脂肪酸薄荷醇酯疏水链的长度对其促透作用有显著影响，对于亲水性药物5-氟脲嘧啶而言，碳链长度与促透作用呈抛物线关系，长度为C14时促透效果最佳；而对于亲脂性药物当碳链长度为C6-C10