低分子肝素pH敏感巯基壳聚糖纳米粒：制备、表征与性能研究.docxVIP

低分子肝素pH敏感巯基壳聚糖纳米粒：制备、表征与性能研究

一、引言

1.1研究背景

血栓性疾病严重威胁人类健康，是导致心脑血管疾病发生的重要因素之一，如心肌梗死、脑卒中等，具有高发病率、高致残率和高死亡率的特点。低分子肝素（LowMolecularWeightHeparin，LMWH）作为一种重要的抗凝血药物，在血栓疾病的预防和治疗中发挥着关键作用。它能够有效抑制凝血因子的活性，阻止血栓的形成和发展，广泛应用于临床多个领域。然而，现有的低分子肝素给药方式存在一定的局限性。目前，低分子肝素主要通过注射给药，这种方式不仅给患者带来痛苦和不便，影响患者的生活质量，还可能导致注射部位出现瘀斑、硬结、疼痛等不良反应。此外，频繁注射给药需要患者具备一定的操作技能和医疗条件，增加了患者的经济负担和医疗成本，也在一定程度上限制了药物的应用范围。

为了克服这些局限性，提高低分子肝素的治疗效果和患者的顺应性，寻找一种更有效的药物递送系统成为研究的热点。纳米粒作为一种新型的药物载体，具有独特的物理化学性质和优势，能够改善药物的药代动力学和药效学特性，为低分子肝素的递送提供了新的策略。pH敏感巯基壳聚糖纳米粒作为一种具有特殊性能的纳米载体，在药物递送领域展现出了潜在的应用价值，有望解决低分子肝素现有给药方式的问题，为血栓疾病的治疗提供更好的解决方案。

1.2低分子肝素概述

低分子肝素是由普通肝素解聚制备而成的一类分子量较低的肝素的总称，其相对分子质量范围一般为3000-8000。它是由D-葡糖胺与糖醛酸的交替残基链组成的多糖，这种独特的结构赋予了低分子肝素特殊的生物活性。

低分子肝素的作用机制主要是通过与抗凝血酶III（AT-III）结合，增强AT-III对凝血因子Xa和凝血酶的抑制作用，从而发挥抗凝效果。与普通肝素相比，低分子肝素对凝血因子Xa的抑制作用更强，而对凝血酶及其他凝血因子的影响较小，这使得其抗血栓效果更显著，同时出血风险相对较低。

在临床应用方面，低分子肝素广泛用于预防和治疗血栓栓塞性疾病，如深静脉血栓形成、肺栓塞、不稳定型心绞痛及非ST段抬高心肌梗死等。在外科手术中，尤其是骨科手术和普外科手术，低分子肝素常被用于预防术后深静脉血栓的形成；在心血管疾病的治疗中，它能够降低急性冠状动脉综合征患者的心血管事件风险。

然而，低分子肝素现有给药途径也存在一些缺点。目前临床上主要采用皮下注射或静脉注射的方式给药，这两种方式都属于有创给药，患者需要承受注射带来的痛苦。皮下注射可能导致局部皮肤出现瘀斑、硬结、疼痛等不适症状，影响患者的舒适度；静脉注射则需要专业的医护人员进行操作，对医疗条件要求较高，且患者在输液过程中活动受限。此外，频繁的注射给药还会增加患者的心理负担和经济负担，降低患者的治疗依从性，不利于患者的长期治疗。

1.3pH敏感巯基壳聚糖纳米粒简介

pH敏感巯基壳聚糖纳米粒是一种由壳聚糖经过巯基化修饰后制备而成的纳米级药物载体。它主要由两部分组成，核心部分是具有生物相容性和生物降解性的壳聚糖骨架，壳聚糖分子上的部分氨基被巯基取代，形成了巯基壳聚糖；外层则可以通过物理或化学作用包裹药物，形成纳米粒结构。

这种纳米粒具有一些独特的性质。首先，它具有pH敏感性，在不同的pH环境下，纳米粒的结构和性质会发生变化。在酸性环境中，如胃液中，纳米粒结构相对稳定，能够保护所包裹的药物不被胃酸和胃蛋白酶降解；而在中性或弱碱性环境中，如肠道或病变组织部位，纳米粒结构会发生崩解，从而实现药物的释放。其次，巯基的引入赋予了纳米粒良好的黏膜黏附性，它能够与黏膜表面的黏液层相互作用，延长在黏膜表面的滞留时间，提高药物的吸收效率。

作为药物载体，pH敏感巯基壳聚糖纳米粒具有诸多优势。它能够提高药物的稳定性，保护药物免受外界环境的影响，减少药物在运输过程中的降解；可以实现药物的靶向递送，通过对纳米粒表面进行修饰，使其能够特异性地识别病变组织，将药物精准地输送到靶部位，提高药物在病变部位的浓度，降低对正常组织的毒副作用；还可以控制药物的释放速率，根据不同的治疗需求，设计合适的纳米粒结构，实现药物的缓慢释放或脉冲式释放，延长药物的作用时间，提高治疗效果。

1.4研究目的与意义

本研究旨在制备低分子肝素pH敏感巯基壳聚糖纳米粒，并对其相关性能进行深入研究。具体研究目的包括：通过优化制备工艺，获得粒径均一、稳定性好、载药量和包封率高的低分子肝素pH敏感巯基壳聚糖纳米粒；对制备的纳米粒进行全面的表征，包括粒径、电位、形态、结构等，研究其理化性质；考察纳米粒的体外释药特性、黏膜透过性、酶抑制作用以及对低分子肝素在胃液中的保护作用等，评估其作为低分子肝素载体的可行性和有效性；通过体内实验，研究纳米粒的