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基于创新结构的新型二肽基肽酶IV抑制剂的设计、合成及降糖活性探究

一、引言

1.1糖尿病现状与危害

糖尿病是一种因胰岛素绝对或相对不足，以及靶细胞对胰岛素敏感性减低，引起的以糖代谢紊乱为主的慢性综合性疾病。近年来，随着世界各国社会经济的发展和居民生活水平的提高，糖尿病的发病率及患病率逐年升高，已成为威胁人民健康的重大社会问题，引起各国政府、卫生部门以及广大医务工作者的关注和重视。

《柳叶刀》发表的研究报告显示，1990年至2022年，全球≥18岁成年糖尿病患者数量从1990年的约2亿激增至8.28亿，这一增长主要发生在低收入和中等收入国家，尤其是在东南亚、南亚、中东和北非以及拉丁美洲和加勒比地区。聚焦中国，2022年我国成年糖尿病患者人数约为1.48亿，占全球成人糖尿病总数的18%，位列全球第二。世界卫生组织预计，若不尽快采取行动，到2040年中国的糖尿病患者将增至1.5亿人。不仅如此，中国还有庞大的糖尿病后备军，相当于每3个人中就有1个人处于糖尿病前期。

糖尿病不仅影响患者的生活质量，给患者带来沉重的心理负担，其并发症对患者的健康和生命更是构成严重威胁，可导致残废和早亡。中华医学会糖尿病学分会的分析结果显示，我国糖尿病患者有慢性并发症者相当普遍，患病率已达到相当高的水平，其中合并有高血压、心脑血管病、眼及肾病变者均占1/3左右，有神经病变者占半数以上。糖尿病还造成了巨大的资金和资源浪费，给社会经济带来了严重影响。

1.2现有糖尿病治疗药物概述

糖尿病的治疗主要包括生活方式干预和药物治疗，其中药物治疗是糖尿病管理中至关重要的一部分。目前临床上使用的糖尿病治疗药物种类繁多，主要包括胰岛素类、胰岛素增敏剂类、α-葡萄糖苷酶抑制剂、胰岛素分泌促进剂类等。

胰岛素是糖尿病治疗中的重要药物，适用于1型糖尿病和部分2型糖尿病患者。根据作用时间长短，胰岛素可分为短效、中效、长效和预混胰岛素等。胰岛素通过与细胞膜上的胰岛素受体结合，激活胰岛素受体底物（IRS）系统，促进葡萄糖转运体（GLUT）的转位和活化，增加组织对葡萄糖的摄取和利用，从而降低血糖。然而，胰岛素治疗需要注射给药，给患者带来不便，且存在低血糖、体重增加等不良反应。

胰岛素增敏剂包括双胍类药物和噻唑烷二酮类药物。双胍类药物（如二甲双胍）主要通过抑制肝糖原异生和增加肌肉组织对葡萄糖的摄取，提高胰岛素敏感性；噻唑烷二酮类药物（如吡格列酮）则通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ），增加胰岛素敏感性相关基因的表达，提高胰岛素敏感性。这类药物特别适用于胰岛素抵抗较明显的2型糖尿病患者，但噻唑烷二酮类药物可能会引起水肿、体重增加等不良反应，长期使用还可能增加心血管疾病的风险。

α-葡萄糖苷酶抑制剂（如阿卡波糖、伏格列波糖）通过抑制肠道中α-葡萄糖苷酶的活性，减缓碳水化合物的吸收，从而降低餐后血糖峰值。它们主要在餐中服用，适用于餐后血糖控制不佳的2型糖尿病患者。其常见不良反应有腹胀、腹泻、恶心、呕吐等胃肠道不适症状。

胰岛素分泌促进剂可分为磺脲类和非磺脲类。磺脲类药物（如格列本脲、格列吡嗪）通过阻断胰岛β细胞上的ATP敏感钾通道，使细胞膜去极化，开放钙通道，钙离子内流，刺激胰岛素分泌；非磺脲类药物（如瑞格列奈、那格列奈）则通过阻断胰岛β细胞上的钾通道，增加电压依赖性钙通道开放，促进胰岛素分泌。这些药物主要适用于2型糖尿病，尤其是以胰岛素分泌不足为主要病理生理特征的患者，但容易引发低血糖和体重增加等问题。

1.3二肽基肽酶IV（DPP-IV）抑制剂研究背景

1.3.1DPP-IV抑制剂的药理作用

DPP-IV抑制剂是治疗2型糖尿病的一类新药，其作用机制与传统降糖药物不同。DPP-IV能够迅速灭活肠促胰岛素胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和糖依赖性胰岛素释放肽（GIP）等多种激素。而DPP-IV抑制剂可以抑制DPP-IV的活性，减少GLP-1的降解，延长和提高内源性GLP-1和GIP的活性。GLP-1能够以葡萄糖依赖的方式促进胰岛β细胞分泌胰岛素，抑制胰高血糖素分泌，减少肝糖输出，还能抑制肠道葡萄糖吸收、改善β细胞的功能以及延缓胃排空，有利于餐后血糖的控制，同时还可以抑制食欲，减少食物的摄入，从而降低血糖。此外，DPP-IV抑制剂还能提高胰岛β细胞对葡萄糖的反应性，促进胰岛素的生物合成和释放，随着胰岛素水平的升高，进一步抑制胰腺α细胞分泌胰高血糖素，从而改善糖耐量和胰岛素敏感性。

1.3.2DPP-IV抑制剂的分类与研究现状

DPP-IV抑制剂按照结构和作用方式可大