喹啉类Axl抑制剂：从设计、合成到成药性的深度探究.docxVIP

喹啉类Axl抑制剂：从设计、合成到成药性的深度探究

一、引言

1.1Axl激酶概述

Axl激酶，全称Anexelektoreceptortyrosinekinase，是受体酪氨酸激酶（RTK）家族中TAM（TYRO3、AXL和MERTK）亚家族的重要成员。人类Axl基因定位于19号染色体长臂13区2带（19q13.2），编码包含20个外显子的mRNA，最终翻译为含有894个氨基酸的蛋白质，其分子量约为104kDa，属于Ⅰ型跨膜受体。

从结构上看，Axl蛋白由胞外结构域、跨膜结构域和胞内结构域组成。胞外结构域包含信号肽、两个免疫球蛋白（Ig）样结构域以及两个纤连蛋白Ⅲ型（FNⅢ）结构域，这些结构域对于Axl与配体的识别和结合起着关键作用。跨膜结构域由外显子11编码，它将胞外结构域与胞内结构域连接起来，确保信号能够从细胞外传递到细胞内。胞内结构域主要为酪氨酸激酶结构域，由外显子12-20编码，当Axl与配体结合后，该激酶结构域会发生磷酸化，进而激活下游一系列信号通路。

Axl唯一的天然配体是生长停滞特异性蛋白6（Gas6）。当Gas6与Axl结合后，会诱导Axl发生同源二聚化，进而使Axl胞内结构域的酪氨酸残基发生磷酸化。磷酸化后的Axl可以招募并激活下游多种信号分子，从而激活多条重要的信号通路，其中最主要的包括Ras-Raf-Mek-Erk通路、PI3K-Akt-mTOR通路以及PI3K-Ras-Rac通路等。这些信号通路在细胞的增殖、分化、迁移、凋亡以及免疫应答等生理过程中发挥着关键的调控作用。在正常生理状态下，Axl激酶参与维持细胞的正常生长和组织稳态。然而，当Axl激酶的表达或活性出现异常时，就会导致一系列疾病的发生发展。

大量的研究表明，Axl激酶在多种恶性肿瘤中呈现高表达或异常激活的状态，如慢性粒细胞白血病、乳腺癌、肺癌、肝癌以及卵巢癌等。在肿瘤细胞中，Axl激酶通过激活下游信号通路，促进癌细胞的增殖、存活、迁移和侵袭，进而推动肿瘤的生长和转移。Axl激酶还与肿瘤细胞的上皮-间质转化（EMT）过程密切相关，EMT过程使上皮细胞失去极性和细胞间连接，获得间质细胞的特性，从而增强肿瘤细胞的迁移和侵袭能力。Axl激酶的过表达或异常激活还与肿瘤细胞对化疗药物和靶向药物的耐药性密切相关。在前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、结直肠癌和肺癌等多种肿瘤中，都有报道显示Axl表达与治疗抗性相关。通过基因敲除或药物抑制Axl表达量，可以有效地避免耐药细胞对某些药物的耐药性。在伊马替尼（KIT/PDGF抑制剂）耐药的胃肠间质瘤（GIST）模型中，发现Axl/Gas6的过表达和KIT的低表达存在因果关系；在顺铂耐药的卵巢癌细胞中，AxlmRNA的表达是顺铂敏感细胞的两倍。Axl激酶在肿瘤的发生、发展、转移以及耐药过程中都发挥着至关重要的作用，使其成为肿瘤治疗领域极具潜力的靶点。

1.2Axl抑制剂研究现状

鉴于Axl激酶在多种疾病，尤其是肿瘤发生发展过程中的关键作用，研发Axl激酶抑制剂成为了近年来生物医药领域的研究热点。目前，针对Axl激酶的抑制剂研究已经取得了一定的进展，多种Axl抑制剂处于不同的研发阶段，包括临床前研究、临床试验阶段等。

从作用机制上看，现有的Axl抑制剂主要为ATP竞争性抑制剂，根据其与Axl激酶结合的构象不同，可分为I型抑制剂和II型抑制剂。I型抑制剂通过结合Axl的活性构象来抑制Axl的激酶活性，而II型抑制剂则是结合Axl的非活性构象，从而阻断Axl激酶的激活。在众多处于研发阶段的Axl抑制剂中，一些已经展现出了较好的抗肿瘤活性。TP-0903是一种有效的选择性Axl受体酪氨酸激酶抑制剂。在胶质母细胞瘤的研究中，TP-0903与替莫唑胺（TMZ）联合使用，通过协同效应显著降低了肿瘤的生长，并增加了肿瘤细胞对TMZ的敏感性，延长了荷瘤小鼠的生存期。然而，尽管目前已经开发出了不少Axl抑制剂，但仍然存在一些问题亟待解决。大多数现有的Axl抑制剂选择性较差，在抑制Axl激酶的同时，也可能对其他激酶产生抑制作用，从而导致脱靶效应和不良反应的发生。部分Axl抑制剂的药代动力学性质不理想，如口服生物利用度低、半衰期短等，这限制了它们在临床上的应用。一些肿瘤细胞对Axl抑制剂可能会产生耐药性，导致治疗效果不佳。研发高选择性、药代动力学性质良好且能够克服耐药性的新型Axl抑制剂具有重要的临床意义和迫切需求。

1.3喹啉类化合物的优势

喹