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多基因病的

分子遗传学

唐吟宇

;

主要内容：

第一节多基因病的一般特征

第二节多基因病的研究方法（重点难点）

第三节糖尿病的分子遗传学

;第一节多基因病的一般特征

;

2、发病率高（群体发病率）：

家庭复发风险比较：

单基因遗传病：25%—50%，

多基因遗传病：1%—10%。

群体发病率比较：

单基因病：低于1/10000，

多基因病：超过1/1000，有些1%—10%。

;3、危害性大（直接危害人类的生存与健康）

4、病因复杂(遗传因素和环境因素）

5、微效性

6、累加作用

7、对其研究具有前沿性

;;二概念（易患性与发病阈值）

1、易患性（liability)

人群中易患性变异：呈正态分布。

2、发病阈值（threshold)：

易患性达到或超过一定的限度后就会发病，该限度的易患性即发病值。;;群体的易患性平均值：

从该群体的发病率作出估计，即群体

发病率是测量易患性平均值的依据。;3、遗传度(heritability)

多基因病的易患性由遗传因素

和环境因素共同引起，其中遗传因素

所起作用的相对大小称为遗传度（heritability）。;

遗传度提供的其他信息：

若通过患者同胞发病率计算的遗传

度高于其他亲属发病率计算的遗传度，

或者遗传度超过100%，则提示单基因

遗传病的可能性。

;

三复发风险的一般规律

1、遗传度高低；

2、患者亲属级别：一级亲属的发病率

为群体发病率的开方值;

3、家庭中患者数量;

4、患者病情严重程度；

5、近亲婚配；

6、性别。;第二节多基因病的研究方法

当前对多基因病的研究，主要是

寻找疾病的主基因，或易感基因，

并试图阐明其遗传机制。

主要方法：

关联分析(associationstudy)

连锁分析(linkageanalysis)

基因组筛查(genomicscanning)

候选基因研究(candidategenestudy);一、关联分析(associationstudy)

比较患者组与对照组某遗传标

记出现的频率，从而判断遗传标记

与疾病关系的研究方法。

;关联分析，选择与疾病代谢有关的蛋白或酶的

基因作为候选基因，在其位置已知的情况下，

首先选取该基因内部或附近的多态性位点作为遗传标记。

然后进行病例-对照研究，比较病例组与对照组在

遗传标记位点等位基因出现的频率，如果遗传标记

位点的频率在病例组和对照组有显著差异，则该标记

与疾病关联。

对于复杂性状的多基因病，关联分析较连锁分析

更为有效。因为关联分析研究对象是病人和正常人，

无需家系资料；且更容易找出只有微弱效应的基因；

即使显示关联的标记不是造成疾病的变异，但很可能

与变异连锁。因此关联分析更适合于多基因遗传模式。;;二、连锁分析(linkageanalysis)

连锁分析是分析两基因在染色体上相互关系的方法，通常是应用已知位点的遗传标记，在患者家系中进行分析，从而确定该致病基因在染色体上的粗略位置。;连锁分析，是确定两个遗传标记或者更多遗传标记

之间的物理关系，以确定致病基因的位置。它根据生殖

细胞减数分裂时，染色体发生交换和重组的原理，如果

标记与特定基因位于不同的染色体，那么向子代传递时，

它们将会发生自由分离；反之，如果标记与特定基因位于

同一染色体且相距较近，在传递过程中，它们将不会发生

自由分离，而呈现共分离的现象（行为一致）。利用这个

原理，如发现某个标记物与疾病存在（很强的）连锁关系，

则可将疾病相关基因确定在和该遗传标记（非随机）共同

传递的区域。该方法的好处是它将致病基因限定在一个小

的范围内，以便进一步寻找引起疾病的突变。不足之处是，

不能直接发现致病基因，且很难收集到合适的大家系。

所以在探索多