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IL-33/ST2信号通路与原发性干燥综合征脏器受累的关联性探究

一、引言

1.1研究背景

原发性干燥综合征（PrimarySjogrensSyndrome，pSS）是一种主要累及外分泌腺体的慢性自身免疫性疾病，以唾液腺和泪腺功能受损导致的口干、眼干为主要临床特征。据统计，其在人群中的患病率约为0.3%-0.7%，在老年人群中患病率更高，且女性患者显著多于男性，男女比例约为1:9。

pSS的发病机制较为复杂，目前认为是在遗传、环境、免疫等多因素共同作用下，机体免疫系统功能紊乱，对自身抗原产生免疫应答，进而导致外分泌腺及其他组织器官的损伤。研究表明，遗传因素在pSS发病中起重要作用，某些基因多态性与pSS易感性相关，如人类白细胞抗原（HLA）-DRB1、PTPN22等基因的特定等位基因频率在pSS患者中明显升高。环境因素如病毒感染（EB病毒、丙型肝炎病毒等）、化学物质暴露等可能通过激活免疫系统或诱导自身抗原的改变，触发pSS的发病。免疫方面，pSS患者体内存在多种自身抗体，如抗SSA/Ro抗体、抗SSB/La抗体等，这些抗体不仅参与免疫复合物的形成，导致组织损伤，还可能通过调节细胞信号通路影响细胞功能。同时，T淋巴细胞、B淋巴细胞等免疫细胞的异常活化和功能失调在pSS的发病过程中也发挥关键作用。

除了口眼干燥等局部表现外，pSS还可累及全身多个脏器，如肾脏、肺脏、肝脏、血液系统、神经系统等，严重影响患者的生活质量和预后。肾脏受累在pSS患者中较为常见，发生率约为30%-50%，主要表现为肾小管间质病变，可导致远端肾小管酸中毒、肾性尿崩症、肾性糖尿等，少数患者可进展为慢性肾衰竭。肺脏受累可出现肺间质纤维化、小气道病变等，表现为干咳、气短、呼吸困难等，严重影响肺功能。肝脏受累可引起原发性胆汁性胆管炎、自身免疫性肝炎等，导致肝功能异常。血液系统受累可出现贫血、白细胞减少、血小板减少等，增加感染和出血风险。神经系统受累可表现为周围神经病变、中枢神经系统病变等，引起肢体麻木、疼痛、感觉异常、认知障碍等症状。这些脏器受累不仅增加了治疗难度，还显著增加了患者的死亡率。

白细胞介素33（Interleukin-33，IL-33）/血清刺激素2（Serumstimulation-2，ST2）信号通路在免疫调节、炎症反应等过程中发挥着重要作用。IL-33是IL-1家族的新成员，主要由内皮细胞、上皮细胞、成纤维细胞等产生，具有核因子和细胞因子的双重功能。正常情况下，IL-33在细胞核内参与基因转录调控；当细胞受到损伤、应激或病原体感染时，IL-33被释放到细胞外，与受体ST2结合发挥作用。ST2主要有跨膜型ST2（ST2L）和可溶性ST2（sST2）两种亚型。IL-33与ST2L结合形成的复合物可激活下游信号通路，如髓样分化因子88（MyD88）依赖的信号通路，进而调节多种细胞因子和趋化因子的表达，参与免疫细胞的活化、增殖和炎症反应。而sST2可作为诱饵受体，竞争性结合IL-33，阻断IL-33/ST2L信号传导，发挥负性调节作用。越来越多的研究表明，IL-33/ST2信号通路在多种自身免疫性疾病中异常激活，与疾病的发生、发展密切相关。在类风湿关节炎中，IL-33/ST2信号通路可促进滑膜细胞的增殖和炎症因子的释放，加重关节炎症和损伤。在系统性红斑狼疮中，该信号通路参与了免疫细胞的异常活化和自身抗体的产生。然而，IL-33/ST2信号通路在pSS脏器受累中的作用及机制尚不完全明确，深入研究二者的相关性，对于揭示pSS的发病机制、寻找新的治疗靶点具有重要意义。

1.2研究目的与意义

本研究旨在探讨IL-33/ST2信号通路与原发性干燥综合征脏器受累之间的相关性，通过检测pSS患者血清及受累组织中IL-33、ST2的表达水平，分析其与脏器受累类型、程度及疾病活动度的关系，明确IL-33/ST2信号通路在pSS脏器受累中的作用机制，为pSS的早期诊断、病情评估、治疗及预后判断提供新的理论依据和潜在生物标志物。

原发性干燥综合征累及多个脏器，严重影响患者的生活质量和预后。目前，临床上对于pSS脏器受累的诊断主要依赖于临床表现、实验室检查及影像学检查等，但这些方法存在一定的局限性，部分患者在出现明显脏器损伤时才被诊断，错过了最佳治疗时机。此外，pSS的治疗主要以对症治疗和免疫抑制治疗为主，缺乏特异性的治疗靶点，治疗效果有限。因此，寻找新的生物标志物和治疗靶点对于pSS的防治至关重要。IL-