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高缬氨酸血症多学科决策模式中国专家共识（2025版）

一、高缬氨酸血症概述

1.高缬氨酸血症的定义与分类

高缬氨酸血症，又称为高氨血症，是一种由于肝脏功能障碍导致体内氨代谢紊乱，氨浓度升高而引起的代谢性疾病。该疾病主要发生在婴幼儿和新生儿群体中，严重时可导致神经系统损害，甚至死亡。根据氨代谢障碍的部位和原因，高缬氨酸血症可分为多种类型。其中，以尿素循环障碍为主的高缬氨酸血症最为常见，约占所有病例的90%以上。尿素循环障碍是由于尿素合成过程中关键酶的缺乏或功能障碍所引起的，如鸟氨酸转氨甲酰酶（OTC）缺乏、精氨酸琥珀酸合成酶（AS）缺乏等。

据流行病学调查，高缬氨酸血症的发病率在新生儿中约为1/1,000至1/4,000。在我国，高缬氨酸血症的发病率相对较低，但仍有较高的死亡率。以鸟氨酸转氨甲酰酶缺乏为例，该类型的高缬氨酸血症约占所有病例的40%。病例报道显示，患者出生后数小时至数天内出现症状，表现为嗜睡、呕吐、抽搐等症状，如不及时治疗，可迅速发展为脑水肿、脑瘫甚至死亡。

根据疾病的严重程度，高缬氨酸血症可分为经典型、间歇型和非经典型。经典型高缬氨酸血症是最严重的类型，患者在出生后数小时内出现症状，且症状呈进行性加重；间歇型高缬氨酸血症的症状相对较轻，但可反复发作；非经典型高缬氨酸血症症状不明显，容易被误诊。通过对不同类型高缬氨酸血症的临床表现、生化指标、遗传学分析等综合评估，可以准确地对患者进行分类。例如，经典型高缬氨酸血症患者血氨水平通常超过1000μmol/L，而间歇型和非经典型患者的血氨水平相对较低。通过早期诊断和精准分类，可以为患者提供针对性的治疗方案，降低疾病导致的死亡率和致残率。

2.高缬氨酸血症的流行病学特点

(1)高缬氨酸血症的流行病学数据显示，该疾病的发病率在全球范围内相对较低，但在某些地区和人群中可能存在较高的发病率。例如，在新生儿群体中，高缬氨酸血症的发病率约为1/1,000至1/4,000。在一些遗传性代谢病高发地区，如地中海沿岸国家，高缬氨酸血症的发病率可能更高。

(2)在新生儿筛查中，高缬氨酸血症的检出率通常在1/5,000至1/20,000之间。然而，由于部分病例可能表现为非典型症状，实际发病率可能高于筛查结果。例如，在荷兰进行的新生儿筛查中，高缬氨酸血症的检出率为1/15,000，但在进一步的遗传咨询和监测中发现，实际发病率可能更高。

(3)高缬氨酸血症的发病年龄主要集中在新生儿和婴幼儿阶段，但部分患者可能在成年后出现症状。据统计，约80%的高缬氨酸血症患者在出生后前几个月内出现症状，其中大部分在出生后的前几周内。案例研究表明，部分患者在出生后不久即出现严重神经系统症状，如嗜睡、抽搐等，如未及时诊断和治疗，可能导致严重的脑损伤甚至死亡。

3.高缬氨酸血症的病因与发病机制

(1)高缬氨酸血症的病因主要与肝脏内氨代谢的关键酶缺乏或功能障碍有关。氨是蛋白质代谢的终产物，正常情况下，肝脏通过尿素循环将氨转化为无毒的尿素，然后通过尿液排出体外。尿素循环包括多个步骤，其中关键酶如鸟氨酸转氨甲酰酶（OTC）、精氨酸琥珀酸合成酶（AS）、精氨酸酶（ARG）等在氨的代谢过程中发挥着重要作用。当这些酶发生突变或功能异常时，氨的代谢受阻，导致血氨水平升高，从而引发高缬氨酸血症。

(2)高缬氨酸血症的发病机制复杂，涉及多个环节。首先，由于关键酶的缺乏或功能障碍，氨在肝脏内积累，导致血氨水平升高。高浓度的氨对中枢神经系统具有毒性作用，可干扰神经递质的合成和释放，损害神经元功能。此外，氨还可通过多种途径影响细胞内信号传导，导致细胞损伤和死亡。具体而言，氨可通过以下机制影响神经系统：抑制谷氨酸脱羧酶（GAD）活性，减少γ-氨基丁酸（GABA）合成；抑制N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体，增加神经毒性；激活细胞内钙离子通道，导致细胞内钙超载；诱导氧化应激，损伤细胞膜和蛋白质。

(3)高缬氨酸血症的发病机制还与遗传因素密切相关。该疾病具有明显的遗传异质性，可分为多种遗传型，如经典型、间歇型和非经典型。经典型高缬氨酸血症多由尿素循环关键酶的基因突变引起，如OTC、AS、ARG等基因突变；间歇型高缬氨酸血症可能与氨基酸代谢途径的异常有关；非经典型高缬氨酸血症的病因尚不完全明确。遗传咨询和基因检测对于明确病因、指导治疗和预防具有重要意义。此外，环境因素如感染、饥饿、药物等也可能触发或加重高缬氨酸血症的症状。

二、高缬氨酸血症的诊断标准

1.诊断流程与步骤

(1)高缬氨酸血症的诊断流程通常包括初步筛查、实验室检测、影像学检查和遗传学分析等步骤。首先，对于新生儿，通常会进行新生儿筛查，通过检测血液或尿液中氨的浓度来初步筛查高缬氨酸血症。筛查结果异常的婴儿需要进一步的临床评估和实