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药物性肝病部分总结

（在2015年中华医学会肝病学分会药物性肝病指南基础上又检索了近几年的文章，微调了一些内容，肯定有不当之处，请多多指正。）

DILI的临床分型和表现：

（一）、临床分型：

1.固有型和特异质型：是基于发病机制的分型。固有型DILI也可称为中毒型，具有可预测性，与药物剂量密切相关，潜伏期短，个体差异不显著。固有型DILI已相对少见，除非收益明显大于风险的药物，才能批准上市。特异质型（IDILI）具有不可预测性，现临床上较为常见，个体差异显著，与药物剂量常无相关性，动物实验难以复制，临床表现多样化[1-5]。多种药物可引起IDILI[1-5]。

IDILI又可分为免疫特异质性（过敏性）DILI和遗传特异质性（代谢性）DILI。免疫特异质性DILI有两种表现，一是超敏性，通常起病较快（用药后1～6周），临床表现为发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多等，再次用药可快速导致肝损伤；另一种是药物诱发的自身免疫性损伤，发生缓慢，体内可能出现多种自身抗体，可表现为AIH或类似原发性胆汁性胆管炎（PBC）和原发性硬化性胆管炎（PSC）等自身免疫性肝病，多无发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多等表现。

遗传特异质性又称代谢特异质性，常为药物代谢酶遗传多态性造成代谢能力低下，使药物原型和中间代谢产物蓄积而发病。起病缓慢（最晚可达1年左右），通常无免疫反应特征，再次用药未必快速导致肝损伤[1-7]。

2.急性DILI和慢性DILI是基于病程的分型。

慢性DILI定义为：DILI发生6个月后，血清ALT、AST、ALP及TBil仍持续异常，或存在门静脉高压或慢性肝损伤的影像学和组织学证据。3.肝细胞损伤型、胆汁淤积型、混合型和肝血管损伤型是基于受损靶细胞类型的分类。1989年，国际医学科学组织理事会（CIOMS）将药物性肝损害分为肝细胞性、胆汁淤积性和混合性。后由美国食品药品监督管理局药物肝毒性委员会修订，三型诊断标准如下[8-9]：

（1）肝细胞损伤型：ALT≥3ULN，且R≥5；

（2）胆汁淤积型：ALP≥2ULN，且R≤2；

（3）混合型：ALT≥3ULN，ALP≥2ULN，且2＜R＜5。若ALT和ALP达不到上述标准，则称为“肝脏生化学检查异常”。

R＝（ALT实测值/ALTULN）/（ALP实测值/ALPULN）。在病程中的不同时机计算R值，有助于更准确地判断DILI的临床类型及其演变。新近有研究提出“新R值（newR,NR）”，与R的不同是取ALT

或AST两者中的高值进行计算。

肝血管损伤型DILI相对少见，发病机制尚不清楚，靶细胞可为肝窦、肝小静脉和肝静脉主干及门静脉等的内皮细胞，临床类型包括肝窦阻塞综合征/肝小静脉闭塞病（SOS/VOD）、紫癜性肝病（PH）、巴德-基亚里综合征（BCS）、可引起特发性门静脉高压症（IPH）的肝汇管区硬化和门静脉栓塞、肝脏结节性再生性增生（NRH）等[6,7,10]。致病药物包括含吡咯双烷生物碱的草药、某些化疗药、同化激素、避静脉流出道受阻型

静脉血栓形成伴重度阻塞并坏死；肝小静脉闭塞病（肝窦阻塞综合征）；肝结节再生性增生

阻塞性黄疸样表现

轻度的胆汁淤积；胆汁淤积伴轻度肝细胞损伤

胆汁淤积伴急性胆管炎

淤胆型肝炎

合并肝细胞和胆管损伤，伴或不伴胆管炎

慢性胆汁淤积

继发于急性胆汁淤积性肝损伤后的慢性胆汁淤积和胆管萎缩

肝纤维化和肝硬化

肝硬化伴或不伴肝炎、脂肪肝或其他肝病

非肝硬化性门静脉高压症

结节再生性增生；肝门静脉硬化症

过敏性肝病伴或不伴其他器官疾病

急性或淤胆性肝炎汇合性坏死

原发性肝肿瘤

肝细胞腺瘤；肝细胞癌；肝血管肉瘤

不同药物引起的肝损伤对应的肝脏组织病理学表现（表2）

药物举例

形态学表现

反映形态学的适应性变化

药物代谢适应

苯巴比妥，苯妥英钠

毛玻璃胞质均匀苍白。；平滑肌细胞增殖引起的嗜酸性粒细胞增多，反映药物代谢酶的诱导

吩噻嗪类，鼠李

3区的肝细胞可见脂褐质色素颗粒沉着且呈金棕色

胺碘酮

光镜下特点是扩大泡沫的磷脂肝细胞和Kupffer细胞。通过电子显微镜，它们可以被看作是由于特征层状。溶酶体夹杂物。

急性肝毒性损伤

异烟肼，利福平磺胺，；柳氮磺胺吡啶，甲基多巴；氟烷、保泰松，

吲哚美辛、双硫仑

肝炎样损伤包括腺泡所有区域，与热气球和肝细胞变性、凋亡小体，和小坏死灶。最小门脉炎症。

苯妥英，磺胺类药物，氨苯砜。

单核细胞增多性肝炎-在一个所谓的血窦细胞增加

“串珠状排列，明显浸润的淋巴细胞、嗜酸性粒细胞的门户空间，分散的嗜酸小体和坏死灶，肝细胞和多核分裂。

第3区-