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α-酰胺基自由基原子转移9-endo与6-exo环合反应的机制、选择性及应用研究

一、引言

1.1研究背景与意义

原子转移自由基环合反应（ATRC）作为有机合成化学领域的关键技术，自问世以来便吸引了众多科研工作者的目光，在构筑环酮、内酯、内酰胺等环状有机化合物中有着广泛的应用价值，在有机合成领域占据着举足轻重的地位。该反应通过巧妙利用自由基中间体，能够实现多种复杂环状结构的高效构建，为有机分子的多样性合成提供了强有力的手段。

在众多ATRC反应中，α-酰胺基自由基环合反应因其能够直接构建内酰胺结构，而备受关注。内酰胺类化合物不仅是许多具有生物活性天然产物和药物分子的核心结构单元，在有机合成中也常常作为关键中间体，用于合成其他复杂的有机分子，比如β-内酰胺类抗生素，具有强大的抗菌活性，在医药领域发挥着重要作用。因此，开发高效的α-酰胺基自由基环合反应方法，对于新药研发、天然产物全合成以及有机材料合成等领域都具有深远的意义。

而在α-酰胺基自由基环合反应中，9-endo与6-exo环合反应由于可以形成不同环大小和结构的产物，极大地拓展了环状化合物的种类和结构多样性。九元环化合物因其独特的大环结构，在分子识别、超分子化学等领域展现出特殊的性能；六元环化合物则是有机化学中最为常见和重要的环状结构之一，广泛存在于各种天然产物、药物以及有机材料中，具有良好的稳定性和反应活性。深入研究这两种环合反应，有助于我们更加精准地调控反应路径，实现特定结构环状化合物的选择性合成，进一步丰富有机合成化学的方法学，为相关领域的发展提供更多的物质基础和技术支持。

1.2研究目的

本研究旨在深入探究α-酰胺基自由基原子转移9-endo与6-exo环合反应，全面系统地考察各类反应条件对反应的影响，包括但不限于反应底物的结构与性质、反应溶剂的种类、反应温度、引发剂的用量等因素，从而确定最优化的反应条件，实现反应的高效进行。

通过对大量实验数据的分析和总结，揭示9-endo与6-exo环合反应的选择性规律，明确在何种条件下更倾向于发生9-endo环合反应生成九元环产物，以及在何种条件下6-exo环合反应更占优势得到六元环产物。这将为有机合成工作者在设计合成路线时，根据目标产物的结构需求，有针对性地选择反应条件提供可靠的理论依据。

运用现代物理有机化学的研究方法，如核磁共振波谱（NMR）、高分辨质谱（HRMS）、电子顺磁共振波谱（EPR）以及量子化学计算等技术手段，深入研究反应机理，明确反应过程中自由基的产生、转移、环合以及后续的转化步骤，阐明影响反应活性和选择性的本质原因。这不仅有助于深化我们对α-酰胺基自由基环合反应的认识，还能够为开发新的有机合成方法提供坚实的理论基础，推动有机合成化学朝着更加高效、绿色、精准的方向发展。

1.3国内外研究现状

国内外科研团队对α-酰胺基自由基原子转移环合反应开展了广泛而深入的研究。在反应底物拓展方面，不断探索新型的α-酰胺基自由基前体，尝试将各种含有不同取代基的烯丙基酰胺、炔丙基酰胺等应用于反应中，以期望实现更多样化的环状产物的合成。在反应条件优化上，通过改变引发剂的种类、反应溶剂的组成以及添加各种助剂等方式，提高反应的产率和选择性。例如，有研究通过筛选不同的过渡金属催化剂及其配体，显著提升了某些特定底物的环合反应效率。

关于9-endo环合反应，中科院上海有机化学研究所天然产物合成化学院重点实验室研究人员发现，在路易斯酸的促进下，α－酰胺基自由基可以高效地进行8-endo环合反应，高区域及立体选择性地生成相应的八元环内酰胺，但对于9-endo环合反应生成九元环内酰胺的研究相对较少，反应的活性和选择性控制仍面临诸多挑战，反应条件较为苛刻，底物的适用范围也有待进一步拓宽。

在6-exo环合反应研究中，虽然已经取得了一些重要成果，实现了多种γ-丁内酰胺等六元环内酰胺化合物的合成，如将碘乙酸、烯丙基胺、芳香醛和异腈室温下在甲醇中进行多组分Ugi反应得到加合物，进一步在二氯甲烷中以三乙基硼为引发剂，进行α-酰胺基自由基原子转移5-exo环合反应，可以得到γ-丁内酰胺，但反应的原子经济性、环境友好性以及对复杂结构底物的适应性等方面仍存在改进空间。

综上所述，目前对于α-酰胺基自由基原子转移9-endo与6-exo环合反应的研究虽已取得一定进展，但仍存在许多亟待解决的问题。本研究将在前人工作的基础上，致力于突破现有研究的局限，通过创新的实验设计和深入的理论研究，为这两种环合反应的发展提供新的思路和方法，具有重要的创新性和必要性。

二、α-酰胺基自由基原子转移环合反应原理

2.1原子转移自由基加成反应（ATRA）基