蛋白质折叠和分子动力学模拟专业知识讲座.pptVIP

在大规模测序完成后，由政府部门和工业界参与，国际上开始了新一轮大规模国际合作

----结构基因组计划----大规模测定蛋白质三维结构。

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;美国1998年DOE开始支持结构基因组计划

2000年9月美国NIH结构基因组计划启动建7个中心

日本科技厅支持20个实验室参与，日本理化所，核磁中心

欧洲

工业界，大制药公司Merck,Roche，Novgen,Compaq，MSI,Syrrx;结构基因组计划的主要内容是：开展规模化地基因克隆、表达、蛋白质分离纯化，测定和分析蛋白质的三维结构。以蛋白质为药物作用的靶分子，为药物设计和药物筛选奠定基础。

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;蛋白质三维结构测定;

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;结构基因组计划的主要科学目标;发展结构基因组的方法学

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;人类基因组计划是20世纪后半叶，生命科学中最重大的事件

但是仅仅DNA碱基序列还不足以对复杂的生命现象进行全面的解释;

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;创新药物的研究与发现

从过去相对盲目地大量合成，大量筛选

发展为首先确定药物作用的靶分子，在此基础上来设计、筛选药物;基于蛋白质三维结构的合理药物设计与组合化学以及高通量筛选结合引起了医药工业新的革命;;

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这是围绕新药物研究开发基础性，前瞻性，战略性研究。

生命科学和技术前沿和新的制高点

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;蛋白质的结构层次;

;氨基酸;一级结构;二级结构;结构域;结构域;三级结构;四级结构;科学问题;光合反应中心

量子产率高于任何已知的

光电池;信号传导路径

分子相互作用的网络;α，β构象转变

分子构象病;蛋白质-核酸相互识别作用

基因表达与调控;

酶-常温常压下的高效催化剂

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;科学-技术

规模化地基因克隆、表达、蛋白质分离、纯化、性质鉴定技术；

蛋白质晶体生长技术；

蛋白质X-射线晶体结构解析技术；

蛋白质多维核磁共振波谱结构测定技术；

同步辐射技术；

核磁共振波谱技术，

计算机过程自动控制，

生物信息学和计算机辅助药物分子设计。

;实验;

;细胞生物学分子生物学

X-射线晶体学核磁共振波谱学

结构生物学

计算生物学和生物信息学

生物化学;细胞生物学分子生物学生物化学

物理学结构生物学化学

数学计算机科学

;计算生物学

生物大分子计算机模拟;计算机模拟

二次世界大战期间

LosAlamosNationalLab.

分子动力学模拟;参考书;

;分子力场;势函数;原子类型(GROMOS);AllatomVersusExtendedatom;Bond;二面角;;DihedralAngle;;InproperDihedralAngle;;非键相互作用;范德华相互作用

;;静电相互作用;电荷基团;常用力场;经验力场参数的优化;溶剂模型;;参数;;

Implicitwatermodel

溶剂化自由能

将分子由真空转移到溶液中引起的自由能的改变

;非极性自由能贡献

溶剂可接近表面Sak，

σk表面张量的量纲

;surfaceareaAI(rN)ofatomiisdefinedusingtheapproximateanalyticalexpressionofHaseletal.(1988):;静电自由能;

PoissonequationandPoisson-Boltzmannequation

;boundaryconditions:

;数值计算方法;Boundaryintegralequations;问题;广义波恩模型;

;Born模型和Onsager模型

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广义波恩模型

;正确性