新型抗真菌药物上课讲义.pptVIP

四川大学华西医院程德云教授;;真菌细胞壁是人类与真菌的主要不同之处，因此，真菌细胞壁作为抗真菌药物的作用靶点而被广泛的关注。

真菌细胞壁的主要组分为：葡聚糖、几丁质和甘露糖蛋白。

这类药物主要分为：作用于β－(1，3)葡聚糖合成酶，作用于几丁质合成酶及作用于甘露聚糖的药物。

;抑制β－(1，3)葡聚糖合成酶活性;西洛芬净：对念珠菌和曲霉菌有很好的活性，但由于其具有严重的肾毒性而终止临床试验。

卡泊芬净：是一种水溶性的抗真菌药，具有广谱体外抗真菌活性，对念珠菌、曲霉菌、孢子菌等均有较好的活性。

米卡芬净：是阜孢霉素的衍生物，为注射用抗真菌药物。它的体外抗菌谱广，对念珠菌、曲霉菌均有良好的活性。;阿尼芬净Anidulafungin;阿尼芬净在体内不经过肝肾代谢，主要是在胆汁中进行缓慢的化学降解而非通过肝脏的代谢，并且其半衰期更长，能有效地避免药物间的相互作用[1]

卡泊芬净的药物相互作用最大，阿尼芬净最小[2]

;推荐剂量;抑制几丁质合成酶活性;尼可霉素;多氧霉素;作用于甘露聚糖及其复合物的抗真菌药物;真菌细胞膜主要的固醇成分为麦角甾醇，而人细胞膜主要为胆固醇。

抗真菌药物可与细胞膜内的固醇类物质结合，但其对麦角甾醇的亲和力是胆固醇的10倍

抗真菌药物同时也会与胆固醇相结合，也会对正常人体细胞产生影响，这正是抗真菌药物毒副作用的基础。

;直接与麦角甾醇结合并破坏膜的结构;影响麦角甾醇的生物合成的抗真菌药物;三唑类;伏立康唑;对念珠菌属(包括耐氟康唑的克柔念珠菌、光滑念珠菌和白念珠菌耐药株)具有抗菌作用，对所有检测的曲菌属真菌也有杀菌作用。

常见的不良反应包括：可逆性视力障碍(包括感光性增强和视力模糊，＜30%)，转氨酶增高(＜15%)，光过敏性皮疹、腹痛或神志不清等(＜10%);泊沙康唑;该药抗菌谱最广，对念珠菌属(包括第一代三唑类抗菌药耐药株)、新型隐球菌、申克孢子丝菌、毛孢子菌、球孢子菌、曲霉菌属、镰刀菌属、足放线菌属和接合菌属等均具有良好抗菌活性。包括对两性霉素B天然耐药的土曲霉菌，对伊曲康唑和伏立康唑耐药的烟曲霉菌。是现有抗真菌??物中除两性霉素B外对接合菌效果较好的药物

;念珠菌：强于氟康唑、伊曲康唑和两性霉素B，与伏立康唑相当，对耐药菌株依旧有效

隐球菌属：与伏立康唑和两性霉素B相当，强于氟康唑

曲霉菌属：是两性霉素B的4～16倍

孢子菌：优于伊曲康唑、伏立康唑和两性霉素B

接合菌属：强于伏立康唑、伊曲康唑、氟康唑，与卡泊芬净联用有协同效应

;局限性：对光滑念珠菌和克柔念珠菌相对较弱，效力弱于伏立康唑，但强于氟康唑;此外泊沙康唑对黑曲霉菌的抗菌活力也相对较弱。;升高血药浓度药物：环孢素(需减量75%)、他克莫司(需减量60%)、利福布丁、咪达唑仑和苯妥英等。

降低血药浓度药物：如利福平、利福喷丁等;不良反应：以腹泻为主的胃肠道症状，痤疮样面容，短暂性肝功能异常(包括轻中度谷丙转氨酶、谷草转氨酶、碱性磷酸酶和总胆红素升高)。此外，本品易诱发心律失常，不适用于病情未控制的电解质紊乱患者。

;预防性治疗;Cornely临床试验比较泊沙康唑与对照组(氟康唑或伊曲康唑)的疗效;Ullmann临床试验比较泊沙康唑与氟康唑的疗效;泊沙康唑治疗具有较低药物费用和更好的生存效益的结论;雷夫康唑;艾沙康唑;伊曲康唑、伏立康唑以及泊沙康唑的注射剂型均需通过环糊精包合药物促进溶解，BAL8557不仅有效解决了药物的溶解性问题，而且消除了磺丁基-β-环糊精引发肾毒性的风险

;艾沙康唑对绝大多数曲霉菌属真菌具有良好的活性，与伏立康唑和泊沙康唑总体相近，但高于棘白素类药物。艾沙康唑对土曲霉显示出较强活性，接合菌体外试验显示，艾沙康唑的活性低于或接近于泊沙康唑[1]

艾沙康唑引发的药物间相互作用总体少于伊曲康唑或伏立康唑，与泊沙康唑相当[2];3项III期临床研究:

治疗侵袭性曲霉感染的SECURE试验（全球多中心、随机、双盲的III期临床试验）(已公布部分结果)

治疗毛霉菌感染或肾功能不全患者曲霉感染的VITAL试验

治疗侵袭性念珠菌感染的ACTIVE试验;SECURE试验;SECURE试验;优势：抗菌谱广，口服生物利用度高、口服吸收不受食物影响、体内半衰期长、表观分布容积大、清除率低

劣势：艾沙康唑也存在和其他三唑类抗真菌药类似的肝脏毒性、药物间相互作用;影响脂类的生物合成的抗真菌药物;其他影响细胞膜功能的抗真菌药物; 两性霉素B氟康唑伏立康唑泊沙康唑雷夫康唑艾沙康唑阿尼芬净

白念

热带念

近平滑念

克柔念

光滑念

新型隐球菌;总结;谢谢大家！