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基于DNA-VLP异源初免-加强免疫策略的二价广谱流感疫苗研发：机制、实践与展望

一、引言

1.1研究背景与意义

1.1.1流感的危害及现状

流感，即流行性感冒，是由流感病毒引发的急性呼吸道传染病，严重威胁着人类的健康。世界卫生组织（WHO）数据显示，全球每年流感病例数达6-12亿，其中重症流感300-500万例，死亡人数在25-50万之间，重症流感病死率可达8％。在北半球，每年约有1亿人遭受流感侵袭，超过20,000人因流感死亡，100,000人入院治疗。

流感病毒传染性强，可通过飞沫和接触传播，在人群中迅速扩散。其症状显著，患者常出现高热、头痛、肌肉疼痛、咳嗽、流涕等症状，严重影响生活质量。流感还易引发肺炎、心肌炎、脑炎等严重并发症，老年人、儿童、孕妇和患有基础疾病的人群感染流感后，更易引发严重并发症，甚至危及生命。美国肺病协会研究表明，流感和肺炎是美国65岁以上老年人死亡的第5大诱因，也是所有死亡原因中的第6位。

流感具有季节性流行特点，冬季较为高发，但全年均可发生。而且，流感病毒极易变异，这使得疫苗效果不稳定，增加了防控难度。从社会层面来看，流感的大规模爆发会导致医疗资源紧张，影响正常生产生活秩序。同时，流感的治疗和防控需耗费大量医疗资源和社会成本，给经济发展带来负面影响。

1.1.2传统流感疫苗的局限性

目前，广泛使用的流感疫苗主要是由两种甲型流感病毒（H1N1和H3N2）和一种乙型流感病毒组成的三价疫苗，包括灭活病毒裂解疫苗、灭活病毒裂解后纯化的亚单位疫苗和冷适应减毒活疫苗。这些传统疫苗主要通过诱导机体产生中和抗体起保护作用，保护效果很大程度上取决于疫苗毒株与实际流行株的匹配程度。

然而，流感病毒变异率较高，尤其是病毒表面糖蛋白血凝素（HA）和神经氨酸酶（NA）的变异极为频繁。为获得与实际流行株相匹配的有效疫苗，需及时更换和选育新的疫苗毒株，这一过程费时费力。即便运用先进的反向遗传学技术，从新的流行株出现到有效疫苗上市，至少需要6个月。在流感大流行时，这6个月的疫苗空白期可能产生难以预料的严重后果。

此外，传统流感疫苗生产依赖清洁级鸡胚，产量较低。一旦发生流感大流行，短期内难以提供足够的疫苗满足需求。虽然传代细胞替代鸡胚生产可提高产量，但也难以从根本上改变现有疫苗技术在预防流感大流行方面的落后状态。而且，传统疫苗生产工艺复杂，成本较高，限制了其在全球范围内的广泛应用。

1.1.3DNA-VLP异源初免-加强免疫策略研发二价广谱流感疫苗的意义

基于DNA-VLP异源初免-加强免疫策略研发二价广谱流感疫苗具有重要意义。该策略有望突破传统疫苗的局限，提高疫苗的保护范围，对多种流感病毒亚型产生交叉保护作用，有效应对流感病毒的频繁变异，降低流感的发病率和死亡率。

这种新型疫苗研发策略能够缩短疫苗的研发周期，提高生产效率，降低生产成本，有利于在流感大流行时快速提供大量疫苗，满足全球公共卫生需求。DNA-VLP异源初免-加强免疫策略还可能诱导机体产生更持久、更强烈的免疫反应，包括细胞免疫和体液免疫，增强对流感病毒的免疫保护力。研发二价广谱流感疫苗对于防范未来可能出现的流感大流行，维护全球公共卫生安全具有重要的战略意义。

1.2国内外研究现状

在流感疫苗研发领域，国内外众多科研团队和机构一直致力于提高疫苗的有效性、安全性和生产效率。国外在新型疫苗技术研发方面取得了显著进展，如mRNA疫苗、重组蛋白疫苗等新型疫苗的研究取得了突破，部分已进入临床试验阶段或获批上市。一些研究团队也在探索基于DNA-VLP策略的流感疫苗研发，尝试通过优化抗原设计和免疫程序，提高疫苗的免疫原性和保护效果。

国内在流感疫苗研究方面也不断加大投入，取得了一系列成果。科研人员在传统流感疫苗生产技术改进、新型疫苗技术平台建设以及疫苗临床研究等方面开展了大量工作。在广谱流感疫苗研究领域，国内团队通过综合血清学分析、结构生物学等技术手段，深入研究流感病毒的抗原特性和免疫机制，为开发新型广谱流感疫苗奠定了理论基础。目前，基于DNA-VLP异源初免-加强免疫策略的二价广谱流感疫苗研究在国内外尚处于探索阶段，相关研究成果相对较少，但已引起了广泛关注，具有广阔的研究前景。

1.3研究目标与内容

本研究旨在研发一种基于DNA-VLP异源初免-加强免疫策略的二价广谱流感疫苗，具体目标如下：诱导机体产生高效且持久的体液免疫和细胞免疫反应，产生针对多种流感病毒亚型的中和抗体，提高对流感病毒的免疫保护力；疫苗能够覆盖常见的甲型流感病毒亚型，如H1N1和H3N2，对不同亚型的流感病毒具有交叉保护作用，有效应对流感病毒的变异；通过优化疫苗制