细胞治疗药品药学变更研究与评价技术指导原则（试行）.pptxVIP

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对临床与上市后管理的意义

规范临床及上市后变更行为

为临床试验至上市后全阶段的药学变更提供系统性技术指引，明确变更研究、风险评估、方案设计的标准和方法，解决此前该领域变更管理无适配规范的问题

保障产品全生命周期质量安全

通过建立可比性研究要求、变更分类管理规则，倒逼企业把控变更对产品安全性、有效性的影响)同时明确企业作为责任主体的全流程管控责任，筑牢临床使用和上市后产品的质量防线

推动临床与上市后管理衔接

明确临床试验期与上市后变更的差异化技术要求)临床试验期聚焦受试者安全，上市后按风险分级实施申报/备案/报告管理，实现研发到商业化的监管要求无缝衔接，减少非预期变更对研发和生产的影响

在规范变更管理的同时)鼓励企业开展工艺优化、采用创新技术)且指导原则非强制性的设定为技术探索留足空间)同时为行业研发、生产提供明确方向，推动细胞治疗药品领域的规范化和产业化发展;

四大基本原则

2)质量源于设计

研发期间提早制定变更研究的研发计划和策略，减少非预期变更对产品研发进程的影响

3变更时机4变更可比性研究

递迷式，且需要多学科综合研究与评估保障产品质量不受影响，存在较大风险或不确定时需要进行(非)临床桥接研究

△不适用情形

从根本上改变改变药品设计或性质等，且不能证明变更对产品的结构、功能、作用机制以及安全性、有效性等方面保持一致的情形;

难以预测

变更影响

设备、工艺、材料等变更对产品质量的影响远大于传统生物制品，质量分析手段受限，变更后可比性研究难度高，新技术应用也会引入新风险

应对策略

研发期间需提前预判变更、制定策略并动态完善；上市后需统筹各类变更，制定风险控制措施，实现全生命周期前瞻性管理

核心挑战

细胞异质性、供者个体差异对产品质量的影响可能超过工艺变更，自体细胞样品稀缺且缺乏标准品，质量评估难度大

研究方法

制定策略时需考虑供者、原材料和工艺差异，聚焦关键质量属性；可使用替代样品，并采用“同一供者细胞一分为二”的头对头研究，结合配对检验等统计方法分析

风险特点

变更风险受产品特性、数据积累不足等因素限制，存在较大不确定性，工艺变更可能直接影响细胞质量、微生物安全性及产品稳定性，风险评估极具挑战性

控制措施

申请人需具备风险识别与管控能力，全面评估变更本身及执行中的不确定性风险；基于科学数据开展“生产;

原材料相关变更

可能影响细胞安全性有效性时需要额外开展细胞治疗药品的可比性研究

日工艺步骤及参数变更

除了工艺变更本身影响，还需研究对下游工序影响及相关质量属性影响;

两种可比性研究策略

头对头对比分析

变更前后批次在同一时间、相同条件下进行平行检测和对比

优势：结果可靠，可比性强;

0核心难点

供者个体差异大，使自体细胞治疗药品的变更研究更复杂

样品选择原则

优先用剩余患者来源细胞，用健康供者细胞时需验证其代表性

与关键研究方法

采用“同一供者细胞一分为二”配对研究，并结合统计方法评估可比性;

分析方法

方法验证要求

放行分析方法必须验证；扩展表征方法需科学可靠

方法变更等效性评估

方法变更或转移时，需评估等效性并保障多场地结果一致;

0研究方案设计

需结合风险评估结果，设计合理的稳定性可比性研究方案

批次与考察条件

建议开展代表性批次稳定性研究项目的对比分析，考察条件应代表实际最差条件

有效期拟定依据

变更后细胞治疗药品的有效期，应基于长期储存条件下的实时稳定性数据拟定

●核心稳定性研究

建议对比变更前后批次的长期稳定性研究数据，并进行加速稳定性对比分析；若运输条件改变，应开展运输稳定性研究

关键原材料变更评估

当病毒载体等关键原材料变更时，需先研究变更对原材料稳定性的影响，再评估其是否引起细胞特性、含量或杂质谱变化，必要时研究对细胞终产品稳定性的影响。

相容性评估

药学变更可能影响制剂与给药装置的相容性，建议评估其对产品质量的影响，必要时用中间样品、原液或制剂开展相容性研究。;

目直接判定无影响

根据当前科学技术水平认知，相关质量属性对比的结果显示变更后产品的质量分析数据符合可比性验收标准，且符合可比性验收标准，且变更事项不具有潜在风险或不确定性，则认为该变更不会影响产品的有效性和安全性

日需补充扩展研究

如果变更事项比较复杂或风险比较高，使用的分析方法不能充分识别可能彤响该产品有效性和安全性的变化，则应考虑进行扩展质量研究(如表征或杂质分析),以获得明确的结论。如适用