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红霉素生产工艺设计

1.研究背景

红霉素是由红霉素链霉菌所产生的大环内酯系的代表性的抗菌素。可以抑制

细菌蛋白质的合成，系抑菌剂，其中主要对革兰氏阳性菌，立克次氏体等具有抗

菌活性，是治疗耐药性金黄色葡萄球菌感染和溶血性链球菌感染所引起疾病的首

选药物。

红霉素为大环内酯类抗生素，是1952年从红色糖多孢菌

(Saccharopolysporaerythaea)的培养液中分离出来的一种碱性抗生素。后来从

发酵液中分离出来红霉素A、B、C、D、E等组分。

其中以红霉素A为主要组分，抗菌活性强、且毒副作用较小；其它组分抗菌

活性弱，而毒副作用又较A大。通常所称的红霉素即指红霉素A及其盐类。

白色或类白色的结晶性粉末，微有吸湿性，味苦，易溶于醇类、丙酮、氯仿、

酯类，微溶于乙醚。红霉素在水中极微溶解，红霉素碱能和有机酸或无机酸类结

合成盐，其部分盐类易溶于水。此外能和酸酐结合成酯。

其临床应用领域的扩大和以阿奇霉素，罗红霉素，克拉霉素等为代表的新兴

半合成红霉素的出现，快速拉动了红霉素原料药的生产需求。抗菌谱广，用药方

式简便，不良反应小，随着红霉素衍生物的生物药物的不断涌现，人们对红霉素

的认识提升到了新的层面，如何提高红霉素发酵单位成为进来研究开发的热点。

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2.研究主要内容

（1）红霉素作用机理

（2）红霉素理化性质

（3）红霉素工艺流程

（4）工艺流程数据的认定

（5）污染的控制

在生产开始采用三级发酵，以此

使菌种在放大过程中保持其稳定高产的性能，同时满足发酵生产的需要。经过

三级发酵后的种子发酵液进入发酵罐，经过一个发酵周期后放罐，进入预处理

罐，期间进行发酵液的碱化处理，以便后续工作。与处理后的发酵液通过板框

压滤机进行除杂，同时清洗板框后的清洗液返回预处理罐。接下来进行溶媒萃

取，萃取液经碟片分离机后将萃取相与萃余相分离，萃余相直接通过真空抽滤

回收萃取液，萃取相则进入成盐工序，成盐采用加入硫氰酸钠，再加入冰醋酸

是硫氰酸红霉素结晶，通过高速离心得到晶体，再通过淋洗，干燥获得成品。

3.研究方案及方法

3.1研究方案

自红霉素作为一种广谱抗生素药物进入临床以来，以提高其产生菌种发酵

单位为目的的遗传育种工作一直未曾停止。红霉素提取中常用到的工艺是板框

过滤加溶媒萃取的老工艺，此工艺一般收率在75~80％之间，但由于生产中需要

消耗大量的硫酸锌和溶媒，菌渣处理困难，造成提取成本昂贵，污染较大，企

业生产成本居高不下，竞争力日益下降。采用微生物发酵是获取药用抗生素原

料的主要途径，而我国作为世界上原料抗生素的主要生产大国，发酵单位偏低

、产品质量偏低、缺乏自主知识产权的新型抗生素药物等一系列原因却严重制

约了这一产业的发展。

3.2研究方法

3.2.1出发菌株

红色糖多孢菌(Saccharopolysporaerythraea)：实验室分离纯化得到。

3.2.2培养基

改进高氏培养基：可溶性淀粉2％，NaCl0.05％，硝酸钾0.1％，磷酸

二氢钾0.05％，硫酸镁0.05％，硫酸亚铁0.001％，重铬酸钾(70～80ug/ml),

青霉素(2.5～3g／ml)，琼脂1.5～2.5％,pH7.4—7.6(NaOH调)。

发酵培养基：黄豆饼粉3.0％,淀粉4.0％,糊精3.O％,硫酸铵0.2％,碳酸钙

0.6％,葡萄糖1.0％,磷酸二氢钾0.04％,pH6.8(NaOH调)。

改进斜面培养基：可溶性淀粉1％,硫酸铵0.3％,玉米浆1.2％,NaC10.3％，

碳酸钙0.3％,琼脂1.5～2.5％,重铬酸钾(70-80ug/ml)，青霉素(25-3ug/ml)，

pH7.5(NaOH调)。

种子培养基：淀粉3.0％,黄豆饼粉2.5％,蛋白胨0.5％,糊精3.0％,葡萄糖1．0

％,NaC1

0.4％,硫酸铵0.75％,碳酸钙0.6％,硫酸镁0.025％,磷酸二氢钾0.02％,pH7.5(NaOH

调)。

3.2.3诱变方法

1)超声波诱变法

分别取10mL出发菌株08L的菌悬液于33支25mL的试管中，放入超声波清洗器

中，水淹没至试管2／3左右，进行超声波处理，超声波功率分别为200w、300w、