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高氧诱导ROP模型SD大鼠中循环miRNAs的解析与验证研究

一、绪论

1.1研究背景与意义

早产儿视网膜病变（RetinopathyofPrematurity，ROP）是一种发生在早产儿中的视网膜血管异常增生性疾病，严重威胁着早产儿的视力健康，是全球范围内儿童致盲的重要原因之一。随着现代医学的进步，早产儿的存活率显著提高，但ROP的发病率并未随之降低，反而由于更多低孕周、低出生体重早产儿的存活而呈上升趋势。据统计，在发达国家，ROP的发病率约为10%-30%，而在发展中国家，由于医疗资源相对匮乏、早产儿救治水平参差不齐等因素，ROP的发病率可能更高，甚至可达50%以上。

ROP的发生与早产儿视网膜血管发育不成熟密切相关。在早产儿出生后，视网膜血管尚未完全发育，而高氧环境、早产相关的多种因素等都可能干扰视网膜血管的正常发育，导致血管异常增生、新生血管形成，进而引发视网膜脱离、失明等严重后果。目前，虽然临床上对于ROP的诊断和治疗取得了一定进展，如激光光凝、抗血管内皮生长因子（VEGF）药物治疗等，但仍存在治疗效果不佳、并发症多等问题，且对于ROP的发病机制尚未完全明确。

高氧诱导ROP模型SD大鼠是研究ROP发病机制和治疗方法的重要工具。通过将新生SD大鼠暴露于高氧环境中，可模拟早产儿在高氧环境下视网膜血管发育异常的过程，从而建立ROP动物模型。这种模型具有操作相对简单、重复性好、成本较低等优点，能够为深入研究ROP的发病机制提供良好的实验基础。

微小核糖核酸（microRNAs，miRNAs）是一类内源性非编码小分子RNA，长度约为22个核苷酸，通过与靶mRNA的互补配对结合，在转录后水平调控基因表达。越来越多的研究表明，miRNAs在视网膜血管发育、新生血管形成等过程中发挥着重要作用，与ROP的发生发展密切相关。循环miRNAs存在于血液等体液中，其表达水平的变化可反映机体的生理和病理状态，且具有稳定性好、易于检测等优点，有望成为ROP早期诊断和病情监测的生物标志物。

本研究旨在通过对高氧诱导ROP模型SD大鼠进行循环miRNAs检测分析及相关验证研究，筛选出与ROP发生发展相关的差异表达miRNAs，进一步探讨其作用机制，为ROP的早期诊断、病情监测和治疗提供新的思路和潜在靶点。这不仅有助于深入了解ROP的发病机制，推动眼科医学领域的基础研究进展，还可能为临床医生提供更有效的诊疗手段，降低ROP患儿的致盲率，改善其生存质量，具有重要的理论意义和临床应用价值。

1.2国内外研究现状

在国外，对于ROP发病机制的研究已经深入到分子层面。众多研究表明，血管内皮生长因子（VEGF）信号通路在ROP视网膜血管异常增生中起着关键作用。高氧环境会导致视网膜组织缺氧，进而刺激VEGF的过度表达，促使新生血管形成。同时，炎症反应相关的细胞因子如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）等也参与了ROP的发病过程，它们通过调节炎症细胞的浸润和活化，影响视网膜血管的稳定性和发育。在动物模型构建方面，常用的有小鼠和大鼠模型。其中，氧诱导视网膜病变（OIR）小鼠模型应用较为广泛，通过将新生小鼠暴露于高氧环境后再恢复正常氧浓度，可成功诱导视网膜新生血管形成，模拟ROP的病理过程。关于miRNAs与ROP关联的研究，国外学者已发现多种差异表达的miRNAs。例如，miR-126在OIR小鼠模型中表达下调，其通过调控VEGF信号通路影响视网膜血管的发育和新生血管形成；miR-130a-3p在高氧诱导的视网膜病变模型中表达上调，可能参与了视网膜血管生成的调节。

国内在ROP研究领域也取得了显著进展。在发病机制研究上，除了对VEGF等经典因子的深入探讨，还关注到一些新的分子机制。如研究发现，自噬在ROP视网膜病变中发挥重要作用，适度的自噬可以保护视网膜细胞免受损伤，而自噬功能异常则可能加重ROP的病情。在动物模型构建方面，国内学者也建立了多种高氧诱导的ROP动物模型，包括SD大鼠、Wistar大鼠等，对模型的构建条件和评价指标进行了优化，提高了模型的稳定性和可靠性。在miRNAs与ROP的研究方面，国内研究发现，miR-21在高氧诱导的ROP模型大鼠视网膜组织中表达上调，通过抑制其靶基因程序性细胞死亡蛋白4（PDCD4）的表达，促进视网膜细胞的增殖和存活，从而参与ROP的发生发展；miR-146a的表达变化与ROP的炎症反应相关，可能通过调节炎症信号通路影响ROP的病程。

然而，当前国内外研究仍存在一些