CAR-T细胞疗法治疗AML的当前挑战与未来方向.docx

CAR-T细胞疗法治疗AML的当前挑战与未来方向

引言

嵌合抗原受体（CAR）-T细胞疗法已彻底改变了复发/难治性（R/R）B细胞恶性肿瘤和多发性骨髓瘤的治疗格局，通过将活化的T细胞重定向至表达CD19或BCMA的肿瘤细胞来实现治疗。然而，这种方法在急性髓系白血病（AML）这一成人中最常见的急性白血病中尚未获得批准。同时，CAR-T细胞疗法在实体瘤治疗中持续面临重大挑战。在AML中开发CAR-T细胞疗法的主要挑战在于缺乏一个既有效又安全的理想靶抗原，因为AML细胞与健康的造血干细胞和祖细胞共享大多数表面抗原。同时靶向AML细胞和HSPC上的抗原表达可能导致危及生命的靶向/脱肿瘤毒性，例如延长的骨髓消融。此外，AML肿瘤微环境的免疫抑制性质对免疫反应产生不利影响。

一、CAR-T细胞的结构

CARs是由一个胞内域、一个锚定跨膜域和一个胞外域组合而成的工程化受体。胞外域是由单链可变片段和铰链组成的配体特异性胞外域。scFv是通过短柔性肽接头连接的免疫球蛋白轻链和重链可变区的融合蛋白。铰链区，也称为间隔区，将结合单元与跨膜域分开。胞内域可能由作为单一实体的CD3ζ的胞内T细胞激活域组成，或者由一个或多个胞内共刺激（或激活）域组成。虽然scFv提供抗原特异性，但共刺激域是效应T细胞激活的关键。CAR-T细胞根据胞内域分为五代。

第一代CAR-T细胞包含一个源自CD3ζ链的单一片段。这些细