合成致死在癌症药物发现中的挑战与机遇.docxVIP

合成致死在癌症药物发现中的挑战与机遇

引言

合成致死，这一概念在二十多年前首次提出，长期以来在靶向癌症治疗领域蕴含着巨大的前景。尽管作为概念验证，PARP抑制剂在BRCA突变癌症中获得了临床成功，但极少有其他合成致死相互作用能从临床前发现转化为有效疗法。这种缓慢的转化速度，部分源于开发针对遗传依赖性药物的困难，同时也反映了这些相互作用的细胞和组织特异性。

本综述概述了合成致死配对发现和验证的最新进展，从大规模遗传筛选中的发现到临床药物的开发。我们讨论了基于CRISPR的替代方法——包括组合筛选、碱基编辑和饱和诱变——如何被用于发现新的可靶向相互作用。同时，我们探讨了机器学习模型如何能够实现对候选配对的优先排序和患者分层生物标志物的识别。最后，我们强调了超越简单细胞生长或适应度的表型读数，如高内涵成像和单细胞分析，它们使得更精细的表型解析成为可能。这些发展共同完善了合成致死范式，并推进了其在癌症治疗中的潜力。

一、合成致死的临床转化进展

精准肿瘤学的成功多基于利用癌基因，但存在局限：并非所有癌基因（如MYC）易于成药；许多肿瘤以肿瘤抑制基因功能丧失为特征，直接靶向无效。合成致死提供了一种策略，通过靶向由此获得的依赖性（如PARP1）来治疗携带肿瘤抑制基因失活或不可成药驱动因子的肿瘤。

过去二十年，已发现数千个候选合成致死相互作用。SynLethDB和SLKB数据库分别报告了超过26,