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中国噬血细胞综合征诊疗指南（2025版）

噬血细胞综合征（hemophagocyticlymphohistiocytosis,HLH）是一组因遗传或获得性免疫调节异常导致的过度炎症反应综合征，以巨噬细胞和T淋巴细胞异常活化、增殖并分泌大量炎性因子（细胞因子风暴）为核心病理特征。临床以持续发热、肝脾肿大、全血细胞减少及多器官功能损伤为主要表现，病情进展迅速，死亡率高。本指南基于近年国内外基础研究、临床实践及多中心研究数据，结合中国人群疾病特点，系统阐述HLH的诊断标准、分型评估、治疗策略及随访管理要点。

一、分型与发病机制

HLH分为原发性（遗传性）和继发性（获得性）两大类。原发性HLH（fHLH）由单基因或多基因缺陷引起，主要涉及细胞毒性T淋巴细胞（CTL）和自然杀伤细胞（NK细胞）的颗粒酶释放及靶细胞杀伤功能缺陷。已明确的致病基因包括PRF1（编码穿孔素）、UNC13D（编码Munc13-4）、STX11（编码syntaxin-11）、STXBP2（编码Munc18-2）、RAB27A（编码Rab27a）、LYST（编码溶酶体相关膜蛋白）等，其中PRF1突变占比最高（约30%-50%）。儿童患者中fHLH占比约30%-40%，1岁以内发病者需高度怀疑遗传背景。

继发性HLH（sHLH）由感染、肿瘤、自身免疫性疾病（AID）、代谢性疾病或药物等触发，其中感染相关性HLH（IAHS）最常见（占sHLH的50%-70%），病原体以EB病毒（EBV）、巨细胞病毒（CMV）、结核分枝杆菌及真菌为主；肿瘤相关性HLH（MAHS）多见于血液系统恶性肿瘤（如T/NK细胞淋巴瘤、急性白血病），实体瘤相关者较少；自身免疫性疾病相关HLH（AAHS）常见于系统性红斑狼疮（SLE）、成人Still病（AOSD）等，又称巨噬细胞活化综合征（MAS）。

发病机制核心为免疫调节网络失衡：触发因素导致抗原提呈细胞（APC）异常活化，分泌IL-1β、IL-6、IL-12等促炎因子，激活CD8+T细胞和巨噬细胞；CTL/NK细胞因功能缺陷无法有效清除异常活化的APC及靶细胞，形成“活化-增殖”恶性循环，最终导致TNF-α、IFN-γ、IL-10等细胞因子风暴，引发组织损伤、噬血现象及多器官功能衰竭。

二、诊断标准与评估流程

（一）诊断标准（2025版修订要点）

HLH的诊断需结合临床表现、实验室检查及病因学分析，符合以下2条之一即可确诊：

1.分子诊断发现明确的HLH相关致病基因（如PRF1、UNC13D等）；

2.满足以下8项中≥5项（需排除其他类似疾病）：

-发热（体温＞38.5℃，持续＞7天）；

-脾肿大（肋下可触及）；

-全血细胞减少（≥2系，血红蛋白＜90g/L，血小板＜100×10^9/L，中性粒细胞＜1.0×10^9/L）；

-高甘油三酯血症（空腹TG≥3.0mmol/L）或低纤维蛋白原血症（FIB≤1.5g/L）；

-骨髓、脾脏或淋巴结中可见噬血现象（需排除感染、肿瘤等导致的反应性噬血）；

-血清铁蛋白（SF）≥500μg/L（动态监测＞10000μg/L提示病情危重）；

-可溶性IL-2受体（sCD25）≥2400U/mL（儿童≥5000U/mL）；

-NK细胞活性降低或缺失（流式细胞术检测CD107a脱颗粒功能或51Cr释放法）。

修订说明：新增sCD25动态监测（治疗后48-72小时下降＞30%提示疗效）及NK细胞功能定量评估（正常参考值范围根据中国人群数据库更新）；强调噬血现象非必需条件（约30%早期或非骨髓受累患者可无典型噬血）；SF＞10000μg/L联合sCD25＞10000U/mL对HLH的诊断特异度＞90%。

（二）评估流程

1.初始评估：

-病史采集：重点关注家族史（幼年夭折、类似病史）、感染史（近期EBV/CMV等病毒感染）、肿瘤病史（淋巴瘤症状如淋巴结肿大、B症状）、自身免疫病病史（关节痛、皮疹、抗核抗体阳性）及用药史（免疫抑制剂、生物制剂）。

-体格检查：体温、肝脾肿大程度（肋下厘米数）、皮肤黏膜出血点、淋巴结肿大（部位、大小、活动度）。

-实验室检查：全血细胞计数、网织红细胞计数（排除纯红再障）、血生化（肝肾功能、LDH、TG、FIB）、凝血功能（D-二聚体、PT/APTT）、炎症指标（SF、sCD25、IL-6、IFN-γ）、病原学检测（EBV-DNA/RNA、CMV-DNA、结核T-SPOT、真菌G试验/GM试验）、自身抗体（ANA、抗dsDNA、抗CCP、铁蛋白抗体）。

-影像学检查：腹部超声/CT（评估肝脾大小、腹腔淋巴结）、PET