重楼皂苷Ⅱ联合索拉菲尼抗肝癌机制研究.pdfVIP

摘要

肝癌是我国最常见且异质性最高的恶性肿瘤之一。索拉菲尼是一种多靶点药物，能

够有效抑制肿瘤细胞增殖和转移。自2007年以来，索拉非尼已经成为一线肝癌药物。

但是近几年许多临床报道表明肝癌患者接受索拉菲尼治疗后出现严重不良反应及耐药现

象。我们课题组前期发现重楼皂苷有良好的抗肝癌活性，且发现重楼皂苷与索拉菲尼联

合给药有效提高治疗效果。

本研究首先通过网络药理学发现STAT3为重楼总皂苷（RhizomaParidisSaponins，

RPS）抗肝癌的核心靶点。同时，将RPS中薯蓣类皂苷和偏诺类皂苷分别与STAT3

进行分子对接，发现重楼皂苷Ⅱ（FormosaninC，FC）与STAT3亲和力最强。此外，

将STAT蛋白家族成员与FC进行分子对接，进一步证明了FC对STAT3的高度选择

性。然后通过分子对接进行STAT3蛋白的结构域筛选，发现FC与STAT3的SH2结

构域（STAT3-SH2）相互作用最强。一方面通过分子对接及分子动力学模拟FC与

STAT3-SH2有强烈的相互作用。另一方面采用蛋白纯化、等温滴定量热等实验进一

步证明了FC与STAT3-SH2的强相互作用。

为了进一步证明FC、索拉菲尼及二者联合（FCSor.）的抗肝癌效果，我们构建

了H22和CT26-GFP原位肝细胞癌模型进一步评估FCSor.治疗肝癌的效果，通过监测不

同治疗组小鼠的体重、腹围、活跃度、肝组织病理切片等数据评估治疗效果，结果显示

FCSor.组肿瘤进展被显著抑制。同时，FCSor.有效减少腹水的产生及改善小鼠的生

活质量。此外，FCSor.组STAT3表达被显著抑制。

在上述的动物实验中发现FC单药组抑制肝癌的效果与FCSor.组相比较差。基

于FC的两亲性的结构特性，我们采用纳米沉淀法制备了FC纳米颗粒(FC-NPs)。通过

丁达尔效应、粒径和电位的监测、临界胶束浓度的测量、透射电镜观察及分子动力学模

拟共同证明了FC-NPs成功制备。采用H22肝癌细胞系建立小鼠原位肝癌模型，实验结

果显示FC-NPs给药组治疗效果显著优于FC组。

综上所述，FC可作为STAT3抑制剂增加索拉非尼抗肝癌药效，同时其具有自组装

能力，可显著提升肝癌的治疗效果。这为晚期不可切除的肝癌患者提供了多种新的治疗

策略。

关键词：肝细胞癌；重楼皂苷Ⅱ；索拉非尼；STAT3蛋白

ABSTRACT

InChina,hepatocellularcarcinomaisoneofthemostcommonandheterogeneous

malignanttumors.Onemulti-targetedmedicationthatisgoodinstoppingtumorcellgrowth

andmetastasisissorafenib.Since2007,sorafenibhasbeenthefirst-choicemedication

forlivercancer.Seriousadverseeffectsandmedicationresistancehavebeen

observedinlivercancerpatientsreceivingsorafenib,accordingtoseveralclinicalstudies

publishedinrecentyears.Rhizomeparidissaponins(RPS)havebeenshownbyourlabto

havehighanticanceraction.Furthermore,weobservedthatthecombinationofRPS

withsorafenibimprovedthetherapeuticefficacy.

In