基于共晶结构新型咪唑和呋喃类-2,5-二酮哌嗪衍生物的设计、合成及抗肿瘤活性与机制研究.pdfVIP

摘要

微管蛋白抑制剂作为肿瘤治疗的重要药物类别，其作用机制主要依赖于对微管动力学

的调控。目前临床应用的微管靶向药物包括紫杉烷类、长春花生物碱类化合物，但这些药

物普遍存在多药耐药性、神经毒性和骨髓抑制等局限性。普那布林（Plinabulin）作为一种

新型小分子药物，由万春医药基于海洋天然产物phenylahistin进行结构优化开发，展现出

独特的双重作用机制：一方面通过结合β-微管蛋白的秋水仙碱位点发挥血管破坏作用，另

一方面通过激活GEF-H1同时降低化疗诱导的中性粒细胞减少症（CIN）。本研究旨在通

过系统性的结构修饰深化对phenylahistin类化合物的构效关系理解，并开发具有更高活性

的新一代微管蛋白抑制剂。

基于前期研究发现的phenylahistin衍生物16j与秋水仙碱结合位点的关键相互作用，

研究团队聚焦于母核结构中1,3-咪唑-4-基的5-位取代基优化。基于前期研究并利用骨架跃

迁进行合理药物设计，将1,3咪唑二基-4-基替换为1,3咪唑-2-基和呋喃-2基两个系类化合

物，最终设计并合