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仿制药药学研究重大缺陷（试行）

一、原料药药学研究重大缺陷

1.起始原料与合成工艺研究重大缺陷

（1）未按ICHQ7及国内注册要求确定起始原料，将距离终产物仅1步反应的中间体作为起始原料，未对上游合成过程的杂质来源、生成与清除规律开展研究，无法保证终产品杂质可控的，判定为重大缺陷。例如申报的缬沙坦原料药，以叠氮取代后的缬沙坦甲酯为起始原料，仅开展水解一步反应研究，未对上游原料生产过程中亚硝胺杂质的生成过程进行分析，也未验证工艺对亚硝胺杂质的清除能力，终产品中亚硝胺杂质水平波动范围达10~500ppb，无法稳定控制在96ng/天的可接受限度内，属于重大缺陷。

（2）起始原料质量标准不完善，关键质量属性（如纯度、特征杂质、对映异构体含量、残留溶剂）未建立控制要求，起始原料质量波动直接导致终产品质量不合格的，判定为重大缺陷。例如某手性左氨氯地平原料药，起始原料的右旋异构体杂质未设置控制限度，起始原料中右旋异构体含量最高可达2.0%，终产品中右旋异构体含量最高达1.2%，超过0.5%的控制限度，属于重大缺陷。

（3）合成工艺开发不充分，关键工艺参数未经过工艺确认与验证，关键工艺参数的可控范围未明确，三批工艺验证批次终产品纯度、杂质含量批间RSD＞1.0%，不符合工艺可控基本要求的，判定为重大缺陷。

（4）生产工艺发生重大变更（如工艺路线变更、核心反应试剂变更、生产规模放大超过100倍）未