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生物医药研发与临床试验指南

第1章研发策略与立项评估

1.1药物发现路线选择

首先需根据候选药物的靶点类型（如膜受体、细胞因子、酶或核受体）及疾病阶段（如早期探索性靶点或晚期获批靶点），精准选择药物发现路线。对于膜受体疾病，通常优先采用基于结构生物学的“靶点-小分子”结合路线，利用冷冻电镜解析靶点结构，指导合成具有特异性结合口袋的小分子化合物，此类药物在临床前阶段通常显示高选择性，且能避免细胞毒性。若靶点为细胞因子受体或核受体，需考虑“抗体-药物偶联物”（ADC）或“抗体-偶联小分子”（Ab-LC）路线。例如，针对EGFR或HER2靶点，可先通过单克隆抗体筛选高亲和力配体，再将配体偶联上细胞毒性药物（如铂类或紫杉醇），利用抗体作为“细胞穿透桥梁”将药物递送至肿瘤细胞内部，从而在体外和体内实验中实现高肿瘤内有效组织浓度，显著降低全身给药毒性。

对于非小细胞肺癌（NSCLC）等实体瘤，若无法获得高表达特异性配体的靶点，可转向“小分子-抗体偶联”路线，即先合成小分子配体，再与抗EGFR或抗PD-L1抗体偶联。这种策略利用抗体介导的细胞内吞作用，将小分子药物直接递送至肿瘤细胞，既保留了小分子药物的穿透性，又克服了传统小分子药物难以进入实体瘤的屏障，是近年来实体瘤药物研发的主流趋势。在药物发现早期，必须建立严格的“靶点-候选药物”筛选矩阵，