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靶向PCNA的拟肽小分子抑制剂：合成、活性与前景探索

一、引言

1.1研究背景与意义

癌症作为严重威胁人类健康的重大疾病之一，多年来一直是医学和生物学领域的研究重点。在癌症的发生与发展过程中，细胞的异常增殖扮演着关键角色，而增殖细胞核抗原（ProliferatingCellNuclearAntigen，PCNA）作为这一过程中的核心调控蛋白，其重要性不言而喻。PCNA参与了细胞增殖、DNA修复与复制等多个至关重要的生理过程，是生物标志物和治疗靶点研究的焦点。早期的研究显示，PCNA的缺失会导致小鼠胚胎致死，这表明PCNA在维持正常生理功能中不可或缺。在癌症研究中，细胞无节制的增殖是其标志性特征，PCNA正是这一恶性过程的关键调节者。抑制PCNA能够选择性地杀死肿瘤细胞，且对非恶性细胞及正常细胞生长无显著影响，这为癌症治疗开辟了新的思路。

PCNA在DNA修复与复制中的关键作用，使其成为开发新型癌症治疗策略的重要靶点。然而，由于缺乏已知的内源性小分子调节剂和可辨识的配体结合位点，PCNA曾被视为“不可成药”的靶点，其相对较小且浅的表面口袋也为传统小分子靶点的发现带来了挑战。随着针对PCNA的候选药物如ATX-101和AOH1996的出现，PCNA作为药物靶点的可能性得到了新的证实。ATX-101在多种肿瘤类型中展现出抗癌活性