111中华国际医学交流基金会科研基金项目结题报.doc

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中华国际医学交流基金会

科研基金项目结题报告

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一、简述研究目的和方法

1.研究目的

本项目围绕帕金森病（Parkinsonsdisease,PD）神经炎症启动的分子机制这一核心科学问题，以小胶质细胞α-突触核蛋白（α-Syn）异常聚集为切入点，系统阐明lncUSP28-6-ZBTB16/SUMO化调控轴在PD神经炎症与细胞焦亡中的关键作用。具体研究目标包括：

（1）阐明lncUSP28-6转录调控ZBTB16表达的分子机制

通过染色质构象分析与表观遗传编辑技术，揭示lncUSP28-6通过结合ZBTB16启动子区域、介导染色质空间构象重塑而上调其转录活性的表观遗传学基础，明确PD病理环境下ZBTB16异常高表达的上游分子开关。

（2）解析ZBTB16调控α-SynSUMO化修饰促进病理性聚集的分子网络

综合运用基因编辑、蛋白质互作筛选及SUMO化位点突变等技术，阐明ZBTB16通过增强SUMO连接酶UBC9活性、特异性促进α-SynLys96/102位点SUMO化修饰、进而加速其寡聚体形成的分子调控机制，填补ZBTB16在PD中功能研究的空白。

（3）揭示α-Syn病理性聚集激活cGAS-STING通路与细胞焦亡的时空动态机制

利用多组学分析