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吐故纳新--糖尿病治疗的新靶点 目 录 STAT5突变可轻微增加脂肪含量 目 录 利拉鲁肽显著降低HbA1c 利拉鲁肽可以降低体重 利拉鲁肽能够有效降低收缩压 利拉鲁肽治疗的低血糖风险低 利拉鲁肽治疗的低血糖风险低 谢 谢 第二方面我想简单介绍下leptin受体在大脑中的作用 大脑存在多种表达leptin受体的神经元,但主要集中在下丘脑的部位,图中显示的亮点区域. 同样的,如果我们来看血糖水平的话,雌性小鼠敲除受体后,血糖仅轻度增加,而雄性小鼠则表现为明显增加,与db/db小鼠相似; 上述结果表明,PMV区域的瘦素受体表达在男性和女性中虽然都有代谢调节作用,但程度不同;在男性,该调节作用更明显,而在女性,代谢调节作用则比较轻微;那么在女性,曾有研究表明该区域有调节生殖的作用. * 图中显示的是敲除了PMV区域的瘦素受体后雌性小鼠进入繁殖期的情况.野生组几乎所有个体在60天左右已经进入到繁殖期;而实验组雌鼠在60天时还有超过75%的个体未进入到繁殖期.说明在雌性小鼠,PMV区域的瘦素受体发挥了促生殖的重要作用. 2型糖尿病的进展带来多方面的挑战，一方面从代谢角度来讲，血糖控制越来越差，低血糖发生机会越来越多，需要更多药物治疗，另一方面从附加因素来讲，心血管风险增加，体重增加，糖尿病并发症增加。这些的根本原因是β细胞功能的进行性减退。 理想的干预措施应能够减少低血糖，减少体重增加，减少并发症风险，更需要改善B细胞功能，延缓疾病的进展 * * GLP——1类似物为一类具有上述多重效果的新药。人体GLP-1有效地促进胰岛素的分泌，从而发挥降糖作用。内源性的人GLP-1的水平是很低的，容易被DPP-4酶（二肽基肽酶-4）迅速降解，其半衰期很短。因此的，它促进胰岛素的分泌发挥降糖作用的质量大打折扣。为了延长GLP-1的生理作用，利拉鲁肽对GLP-1的结构进行了修饰。主要是在内源性人GLP-1的指定位置加入一个16碳脂肪酸侧链，而这个脂肪酸是在人体内存在的，对人体没有危害。加入脂肪酸的侧链，将原来容易被降解的7-9氨基酸分子进行包裹，包裹后DPP-4酶就不容易对其进行降解，但并不是不会降解，是减弱了降解的力度，这样一个经过修饰的GLP-1包裹了容易被酶降解的部分以后，延长了修饰后的GLP-1在体内的生物时间，这就是利拉鲁肽。它具备了内源性GLP-1的功能，同时不容易被DPP-4酶降解，这样就加大了GLP-1在体内的生理作用。 半衰期：12-14小时 通过对人胰高糖素样多肽-1的一个氨基酸进行更换，并增加一个短的脂肪酸侧链而制成的liraglutide (胰高糖素样多肽-1类似物)，能克服胰高糖素样多肽-1应用时需要持续静脉输注/持续皮下注射的缺点，仅通过每日一次注射就能达到良好的降糖作用以及多种降糖以外的益处。 利拉鲁肽只是对人GLP-1进行了少量的结构修饰，它和人体GLP-1的同源性高达97%。同时，通过酰基华与白蛋白结合。 Liraglutide has multiple direct effects on human physiology 1. Pancreas and Liver GLP-1 has a direct functional effect on pancreatic cells, influencing secretions from alpha-, beta- and delta- cells. One of its most important effects is to increase insulin secretion. Importantly, however, its insulinotropic action is glucose dependent. Consequently, GLP-1 has the capacity to lower blood glucose while protecting against hypoglycaemia. GLP-1 also regulates glucagon secretion, partly via an increase in somatostatin secretion, and partly via a direct effect on the alpha-cell. This reduction in glucagon secretion serves to decrease hepatic glucose output. 2. GLP-1 stimulates ?-cell regeneration and mass in animal models Studies have demonstrated that GLP-1 play