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易损斑块的病理生理机制及其检测的研究进展 李崇剑 高润霖 杨跃进 陈纪林 随着对急性冠状动脉综合征（ACS）病理生理机制的深入研究，目前对易损动脉粥样硬化斑块（简称易损斑块）有了新的理解。认识易损斑块的内在特性和破裂机制，对于早期检测和处理易损斑块具有重要的临床意义。本文就易损斑块的概念、基本特征、病理生理机制及其检测作一综述。 1 易损斑块的最新概念 从病理生理角度来讲，ACS最主要的深层原因是易损斑块。易斑块是那些不稳定和有血栓形成倾向的斑块，包括破裂斑块侵蚀性和钙化结性病变。Naghavi等[2,3]给出了易斑块的组织学定义和标准。主要的标准包括活动性炎症、薄的纤维帽和大的脂质核心、内皮剥脱表面血小板聚集斑块有裂隙或损伤以及严重的狭窄。次要的标准包括表面钙化斑、黄色有光泽的斑块、斑块内出血和正性重构。导致斑块不稳定和易性的因素是全身性的并广泛影响动脉系统未来的治疗重点针对斑块，治疗“易的血液”（血液高易致血栓形成）和“易的心肌”（电生理不稳定的心肌，发致性心律失常）。易血液易心肌更伴有纤维帽缺损而不仅仅是内的丧失。破裂的斑块和完整斑块相比其特征是富含核心薄纤维帽，平滑肌细胞。30%-40%时，斑块破裂的可能性明显增加。近年，薄的纤维帽逐渐引起了人们的高度注意纤维帽临床上斑块破裂是血栓形成的主要原因钙化结性 3 易损斑块的病理生理机制 3.1 细胞、炎症机制与斑块易损性 斑块的稳定性由多种因素决定，它与细胞外脂质池大小、炎症细胞数量呈负相关，与纤维帽厚度呈正相关。因此，脂质池增大，炎症细胞数增多和纤维帽变薄而导致斑块的易损性或者不稳定性。斑块内炎症是引起斑块不稳定的关键因素，斑块破裂及斑块糜烂几乎总是与炎症共存，在临床不稳定状态时斑块内炎症总是上调的[6]。斑块表浅层炎症的发生率及其严重程度与斑块破裂密切相关，这证实了斑块纤维帽而不是斑块深层的炎症在斑块破裂中的重要作用[7]。炎症细胞主要通过粘附分子和化学趋化因子被募集到斑块中并且在氧化脂质、细胞因子等作用下被激活。参与炎症细胞募集和活化的还有血管紧张素Ⅱ活性的增强、升高的动脉血压、糖尿病、感染以及免疫激活等因素。此外，外膜新生微血管的增加也为炎症细胞进入斑块纤维帽提供了一条路径。研究还发现，斑块侵蚀或破坏区活化的肥大细胞数量较正常内膜区增多，而且肥大细胞被激活后释放各种介质促进泡沫细胞形成，直接或间接参与细胞外基质的降解[8]。巨噬细胞还可通过吞噬作用或释放纤溶酶原激活物降解细胞外基质，削弱纤维帽。 3.2 基质金属蛋白酶与斑块易损性 斑块纤维帽的主要成分是细胞外基质，包括胶原纤维和弹性蛋白，主要由血管平滑肌细胞合成与分泌，其合成与降解也受多种因子调节。血管平滑肌细胞合成细胞外基质减少和(或)蛋白溶解酶降解细胞外基质增加，是斑块破裂的内在主要原因。一方面，细胞外基质合成减少。在不稳定斑块中，激活的T淋巴细胞分泌的γ干扰素能几乎完全抑制胶原纤维合成并影响胶原组织的维持和修复[9]。细胞凋亡在斑块的易损性当中发挥了重要作用。促凋亡因素的增强和/或抑凋亡因素的减弱均导致了内皮细胞、平滑肌细胞的凋亡[10]。这样，平滑肌细胞的数量减少和功能减弱都导致了细胞外基质合成与分泌减少，纤维帽的胶原修复障碍。另一方面，细胞外基质降解增加。巨噬细胞和平滑肌细胞来源的泡沫细胞可分泌蛋白酶，主要是一组含锌离子的基质金属蛋白酶（MMPs），包括间质胶原酶（MMP-1），能首先破坏胶原的结构；凝胶酶A和B（MMP-2和MMP-9），能够继续分解胶原片断；基质降解酶（MMP-3和MMP-7），能够分解基质，激活其它MMPs酶原变成活性酶，降解弹性蛋白，也分解细胞外基质的主要成分多聚糖核心蛋白；人金属蛋白酶（MMP-12），能激活所有MMPs，不仅分解弹性蛋白还降解Ⅳ型胶原、纤维连接蛋白、板层蛋白等所有细胞外基质成分[11]。 纤维帽中胶原分子水平主要取决于其合成和破坏的平衡，这是由细胞因子通过平滑肌细胞来调节的。体内存在对MMPs的复杂的调节，主要包括转录水平调节、酶原激活以及MMPs抑制物。正常情况下血管平滑肌细胞微量表达的的MMP-1、MMP-2与组织型金属蛋白酶抑制物处于平衡状态，然而在白细胞介素-1和肿瘤坏死因子-α等炎症因子的作用下，最终的净效应是细胞外基质的降解占据明显优势，纤维帽强度减弱，斑块变得易损[12,13]。 3.3 血管内皮细胞功能障碍与斑块易损性 血管内皮细胞对血管自身稳定起关键作用。内皮细胞功能障碍很早就出现在糖尿病、高血压、吸烟、血脂异常、血浆半胱氨酸升高患者中，虽然这时患者可能还没有明显的动脉粥样硬化与缺血症状。内皮细胞功能障碍影响血管张力、脂质代谢和凝血机制，炎症细胞激活并合成、分泌各种水解酶、细胞因子和生长因子，导致细胞过渡增生，最终导致细胞坏死和形成不稳定