治疗应答的定义及克服耐药策略1.pptVIP

治疗目标 治疗目标 通过防止疾病进展至肝硬化、失代偿性肝硬化、终末期肝病、HCC及死亡来改善生活质量和生存率 治疗目标 为达到该治疗目标 HBV复制被持续抑制 慢性肝炎组织学活动度的降低可减少发生肝硬化和HCC的危险 治疗终点 治疗终点 治疗： 必须将HBV DNA降至尽可能低的水平, 最好低于实时PCR检测的低限 (10~15 IU/mL) 确保抑制病毒复制，以获得生化学、组织学改善，防止发生并发症 治疗终点 HBeAg阳性和阴性患者： 持续HBsAg消失, 和/或发生抗HBs血清转换 (理想终点) HBeAg阳性患者 持久HBe 血清转换 (满意终点) HBeAg阳性未获得HBe血清转换者和HBeAg阴性患者： NUC治疗后维持HBV DNA检测不到 IFN治疗后持续HBV DNA检测不到(下一期望终点) 定量检测范围 实时PCR的技术优势 无携带污染 检测敏感性更高 定量检测动态范围更广 精确与可重复性 高通量和自动化 定量检测范围 实时PCR的临床优势 取代了HBV DNA定性检测方法 临床实践中，常需对范围较广的HBV DNA进行精确定量 治疗前HBV DNA高水平 治疗期间HBV DNA低水平 可对HBV DNA进行动态监测 (治疗期间病毒学应答) 给予疗程确定的Peg-IFN?治疗48周 HBeAg阳性患者的监测 在治疗24周和48周及治疗结束后24周时，监测HBeAg和抗HBe 期望结局是发生HBe血清转换，且ALT复常、HBV DNA 2000 IU/mL HBV DNA降至实时PCR法检测不到的水平 (10~15 IU/mL)更加理想 在发生HBe血清转换的患者中 给予长期随访，以监测HBeAg阴性乙肝是否发生血清逆转 每6个月检测一次HBsAg HBeAg阴性患者的监测 HBV DNA 2000 IU/mL的病毒学应答常与肝病缓解相关 HBV DNA实时PCR法检测不到 (10~15 IU/mL)是理想的治疗结束后应答，且长期治疗发生HBsAg消失的可能性较大 若HBV DNA检测不到，那么每6个月检测一次HBsAg IFN治疗应答 核苷(酸)类似物 (NUC)长期(终身?)治疗 NUC长期治疗 应选用最强效且耐药性最理想的药物作为一线单药治疗： 替诺福韦 恩替卡韦 无论选择何种药物，使HBV DNA维持于实时PCR检测不到的水平最为理想 NUC长期治疗的监测 应在治疗12周时检测HBV DNA，随后每12~24周检测一次 HBV DNA降至实时PCR检测低限 (10~15 IU/mL)以下可防止耐药性的发生 HBeAg阳性患者中，应每6~12个月检测一次HBeAg和抗HBe NUC治疗应答 病毒学应答 NUC治疗应答 原发无应答 原发无应答 阿德福韦治疗者中较常见 换用替诺福韦或恩替卡韦 拉米夫定、替比夫定、恩替卡韦及替诺福韦治疗者中较少见 了解患者的依从性 若依从性良好，那么了解有无HBV耐药变异的可能 若发生耐药变异，则换用另一种更加强效且对耐药变异有效的药物 NUC治疗应答 部分病毒学应答 部分病毒学应答 了解患者依从性 对于拉米夫定、阿德福韦或替比夫定治疗24周时部分病毒学应答的患者： 可换用另一种更加强效的药物 (替诺福韦或恩替卡韦) 或加用一种更加强效且无交叉耐药的药物 对于替诺福韦或恩替卡韦治疗48周时部分病毒学应答的患者： 加用另一种药物以防止长期治疗出现耐药性 NUC治疗应答 病毒反跳 病毒反跳 依从性良好的患者发生病毒反跳与病毒耐药有关 NUC治疗应答 耐药机制 耐药机制 耐药机制 耐药机制 耐药机制 耐药机制 耐药机制 HBV原发耐药变异 原发耐药变异 拉米夫定耐药 替比夫定耐药 恩替卡韦耐药 阿德福韦耐药 替诺福韦耐药 替诺福韦长期治疗HIV-HBV合并感染者的结果 显示： 虽然替诺福韦多与LAM/FTC联合应用，但绝大多数 队列研究未发现耐药性 发现rtA194T变异，但无明显表型和临床意义 替诺福韦单药治疗临床试验的经验 (72周)及小规模队列研究显示： 观察期内未发现耐药性 HBV累计耐药发生率 (初治患者) LAM-R患者中HBV恩替卡韦耐药发生率 常见变异的交叉耐药性 HBV耐药性 若发生耐药，那么应选用最为有效且发生多重耐药危险性最低的药物进行有效的挽救治疗 因此，唯一有效的策略是加用另一种无交叉耐药的药物进行治疗 某些长期联合治疗方案的安全性尚未知 HBV耐药的处理 药物 敏感 耐药 药物 耐药 敏感 敏感 耐药 药物 停药 敏感 耐药 耐药 敏感 药物 停药 敏感 耐药 敏感 耐药 耐药 敏感 敏感 耐药 + 适应 药物 停药 敏感 耐药 耐药 敏感 药物 停药 敏感 耐药 耐药 敏感 敏感 耐药