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* * 　肿　　瘤　 分子病理学 ※内源性因素：机体的免疫状态、遗传素 质、激素水平及DNA损伤修复能力 ※外源性因素：与自然环境和生活条件密 切相关，包括化学因素、物理因素及感 染因素等 概 述 肿瘤发病的相关因素 ※癌基因 oncogene ※抑癌基因 suppressor gene ※DNA修复基因 DNA repair gene 概 述 三大类基因与肿瘤形成有关 原癌基因、癌基因与抑癌基因 概 述 是指一组对细胞生长、分化或 恶变等细胞增生动力学具有正 负调节功能的基因群 癌基因 原癌基因：指存在于正常细胞内，编码促进细胞生长物质的基因序列，是正常细胞基因组中不可缺少的一部分，与恶性肿瘤并无必然的联系 　　　　 癌基因：由原癌基因衍生而来的具有转化细胞能力的基因，是细胞中发生变异的一类基因 　　　　 癌基因 癌基因过度表达：是指癌基因编码的mRNA的数量增加 癌基因产物过度表达：是指癌基因编码的蛋白质即癌蛋白　　　　　　　　　　　的表达量过度增加 癌基因扩增：是指与原癌基因结构相同的基因拷贝数复　　　　　　　　制增多 　癌基因扩增、癌基因过表达和癌基因产物过表达是表述　　癌基因在DNA、mRNA及蛋白质三个水平上改变的用语 癌基因 癌基因活化方式 　　　　　　　　－点突变(point　mutation) 导致癌基因活化的主要方式 是指原癌基因编码顺序的特定位置上某一个核苷酸发生了　　改变，使其表达的蛋白质上相应的一个氨基酸也发生变化　 结果：改变蛋白质的关键功能使细胞生长异常或发生癌变。 癌基因 癌基因活化方式 　　　　　　　－基因扩增(amplification) 指原癌基因通过某些机理在原来染色体上复制形成多个拷贝 原因：由于基因DNA过度复制所致。超过正常原癌基因拷贝　数的增加会导致癌蛋白量的增多，从而导致正常细胞功能的　紊乱 基因扩增程度与肿瘤恶性程度有关，基因大量扩增的患者生　存期缩短，容易发生肿瘤转移 癌基因 癌基因活化方式 　　　　－染色体易位(chromosomal　translocation) 指原癌基因从它正常所在的染色体位置转移到另一染色体的　某一位置上。 原癌基因在染色体上易位后其调节环境发生了改变，如与另　一个基因的促进子或增强子位点相邻，受其影响则使原癌基　因从静止状态变成激活状态 染色体易位是淋巴瘤的一个常见特征之一 癌基因 癌基因活化方式 　　　　　　　　－癌基因甲基化改变 DNA甲基化状态的改变可导致基因结构和功能的异常，是细　胞癌变过程中重要的一步 癌基因(H-Ras、C-Myc)低甲基化和抑癌基因(Rb、p16)的高 甲基化改变是细胞癌变的一个重要特征 癌基因DNA甲基化水平愈低，其肿瘤浸润能力愈强，临床分　期也愈晚。反之，抑癌基因甲基化水平越高，组织越易发生　癌变 癌基因 癌基因活化方式　　　　　 基因过量表达 基因表达包括基因的转录与翻译及其调控 基因的转录在细胞核内进行（DNA－mRNA），翻译在细胞 浆内进行（mRNA－蛋白质） 约15%人类基因可以进行表达，基因表达水平的改变是细胞　癌变的早期事件 抑癌基因 抑癌基因：正常情况下存在于细胞内的调控细胞增生、分 　　　　　　化另一类基因，抑癌基因的产物能抑制细胞生 　　　　　　长促使其分化成熟 抑癌基因的失活可以引起细胞的转化和癌变 失活的方式：染色体缺失、点突变和甲基化 抑癌基因 确定抑癌基因必须具备3个条件 该基因在恶性肿瘤相应的正常组织中有正常表达 该基因在肿瘤细胞中有结构改变和(或)功能丧失， 　或表达缺陷 该基因导入缺失此基因的肿瘤细胞，可部分或全　部抑制其恶性表型 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 　　　　　　　　　　　　 抑癌基因 　 抑癌基因抑癌功能 　　抑癌基因抑癌机制 　 　1)抑制细胞增殖 　　　1)调节细胞周期 　2)促进细胞分化 　　　2)维持细胞膜表面结构　 　3)稳定染色体　　　　 3)调节细胞内信号传导 　　　　　　　　　　　 4)抑制与细胞增殖有关基因的表达 　　　　　　　　　　　 5)灭活病毒癌蛋白 6)促进细胞凋亡 肿瘤转移 　 肿瘤转移 　　　????????影响肿瘤转移的因素 高转移肿瘤细胞株的存在 　　肿瘤异质性(heterogeneity)：同一瘤体内存在不同潜　　能的瘤细胞亚群。原因是肿瘤单克隆性生长过程中，可　　能有附加基因突变作用于不同的瘤细胞，使瘤细胞亚克　　隆获得不同的特性 　 　　肿瘤转移过程可以认为是具有高转移