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有关褪黑素（MT ）与雌激素（E ）联合用药对老年性痴呆（AD ） 影响的研究 姓名：李 XX 学号：XX 专业：XX 联系电话：XX 邮箱地址：XX 国内外研究现状 AD发病机制及其治疗的研究多年来一直地老年医学、神经病学和神经生物学的热点课 题。随着AD分子生物学的研究进展，近年来对AD发病的细胞分子机制的理解取得长足的进 展。最主要的进展之一是提示了从A β（β淀粉样蛋白）的前体蛋白APP 的加工—A β的生 成—A β的沉积到SP （老年斑）形成及其伴随的神经元损害的AD病理过程。A β由其前体 （APP ）裂解而来。在生理状态的A β是可溶性的，可能具有某种生理功能。病理状态下A β为不可溶性，它们聚集和纤维形成，并在神经组织沉积产生毒性作用，在这一过程中机体 过氧化（自由基）、糖基化作用、炎症反应起了重要作用，A β也主要通过自由基发挥其强 的神经毒性作用。脑内有大量A β的沉积和SP形成的动物模型也成为模拟AD病理过程的主 要模型之一。 …… …… …… …… …… …… …… …… 因此，本课题选用以A β沉积，老年斑为主要病理改变的PDAPP 转基因鼠和加速老化 鼠（SAM-P8 ）作为动物模型，研究褪黑激素和雌激素对动物模型脑内A β生成、沉积、老 年斑形成等改变及脑内自由基损害的影响，结合行为学研究。分析褪黑激素和雌激素对机体 不同年龄阶段老年性痴呆病理过程中的作用，为这二种激素治疗老年性痴呆奠定理论基础。 研究意义 围绕β淀粉样蛋白（A β）生成、沉积到老年斑形成这一老年性痴呆（AD ）病理机制 主线，自由基过氧化损害加速 A β聚集几神经元调亡的要点，本课题利用褪黑激 素…… …… …… …… 研究腿黑激素和雌激素是否有实效性阻止 AD 的病理过程，抗自由 基损害，为探讨褪黑激素和雌激素单一和联合用药防治老年性痴呆的用药奠定理论基础。 拟解决的关键问题 1、 为了褪黑激素、雌激素对 A β生成、沉积到老年斑形成，拮抗自由 基…… …… …… ……从而说明褪黑激素、雌激素是否有时效性干预 AD 病理进 程。 2 、 到目前为止仍没有一中老年性痴呆模型能较全面模拟老年性痴呆病理变化和临床 表现。PDAPP 转基因鼠主要特征为脑内…… …… …… ……及其伴随的神经元损 害这一 AD 病理机制及行为学表现，能更好地反映 DSS 治疗 AD 的作用。 本项目的特色与创新之处 本课题围绕 A β生成、沉积到老年斑形成这一AD 病理机制主线，自由基过氧化损害可 加速 A β聚集及神经元调亡的要点，选用褪黑激素和雌激素，研究干扰A β的沉积，老年斑 形成，神经元调亡，简明…… …… …… ……能不同，研究激素时效性干扰 AD 病理过程 的研究国内外未见有关的报导。 实验方案和技术 （1）AD 动物模型筛选 ①PDAPP 转基因鼠筛选 选用 PDAPP 转基因鼠的子代鼠，剪鼠尾剪碎匀浆，用 PCR 技术筛选出含存 Happ695 双 突变基因的小鼠用于实验。 ②SAM-P8 鼠筛选 直接选用 SAM-P8 鼠子代用于实验。 （2）实验分组 实验又分为褪黑激素组（MT 组）、雌激素组（ET组）、联合组和对照组 4个组，各组 30 只动物。 ① MT 组：皮下注射 MT 1mg/kg(时间： 10:00pm)，30只动物。 ② ET 组：颈部皮下植入可持续释放 60 天的含 1.7mg 雌二醇（ET），60 天后再植入一 个，30 只动物。 ③ 联合组：皮下注射 MT 1mg/kg(时间： 10:00pm)和颈部皮下植入可持续释放 60 天的 含 1.7mg 雌二醇（ET）60 天后再植入一个，30 只动物。 ④ 对照组：分为 MT 组、ET 组、联合组的对照组，各小组 10 只动物，MT 组的对照 组皮下注射生理盐水，ET 组的对照组植入含等量胆固醇的安慰剂，联合组的对照 组注入生理盐水和含等量胆固醇的安慰剂。其他处理方法同各实验组。 （3 ）激素治疗时间 A 、MT 组、ET 组分别在动物 1 月龄、4 月龄、8 月龄时用激素进行治疗，分别治疗 4 个月。 B 、联合组分三个时间组合分别注射褪黑激素和