第46章 人工合成抗菌药.pptVIP

人工合成抗菌药 （Synthetic Antibacterials） 人工合成抗菌药 喹诺酮类 磺胺类 甲氧苄啶类 硝基呋喃类 硝基咪唑类 喹诺酮类（Quinolones） 为目前迅速发展和广为使用，含4-喹诺酮基本结构的人工合成抗菌药物 喹诺酮分代I（发展史及结构） 喹诺酮类药物60年代：喹诺酮的雏形--萘啶酸 最早的喹诺酮 1962年研究氯喹时意外发现 1965年上市 G-抗菌药物 用于治疗泌尿系感染 70/80年代：吡哌酸 Pipemidic acid 85/95年代：司帕沙星、左旋氧氟沙星等新氟喹诺酮类 90年代末：更新的氟喹诺酮类如吉米沙星、莫西沙星等 特点 1. 抗菌谱广：对多种G＋、G－细菌（尤其是G－杆菌）有强大杀菌作用。对衣原体、支原体、TB、厌氧菌亦有效（但对肺炎球菌、肠球菌的抗菌作用弱） 2. 为静止期杀菌剂，杀菌作用强大迅速 3.有较明显的PAE 4.抗药性少，与其它抗菌药无交叉抗药性（对耐药金葡菌、绿脓杆菌亦有效） 6. 口服F值高（浓度高），t1/2较长，血浆结合率低，尿排泄，分布广：脑脊液、前列腺、痰、骨髓中药浓高 7. 不良反应小（5～10%） 喹诺酮类药物的抗菌机制 重点 抑制细菌DNA拓扑异构酶II (gyrase)和DNA拓扑异构酶IV 诱导DNA的SOS修复?DNA错误复制，从而造成基因突变导致细菌死亡 使细胞壁糖肽降解?溶菌 DNA 回旋酶工作流程图 DNA 回旋酶（DNA拓扑异构酶Ⅱ ） 使DNA正超螺旋结构转变为负超螺旋结构 喹诺酮类药物的抗菌机制 抑制细菌DNA拓扑异构酶II (gyrase)和DNA拓扑异构酶IV 诱导DNA的SOS修复?DNA错误复制，从而造成基因突变导致细菌死亡 使细胞壁糖肽降解?溶菌 喹诺酮类药物的作用位点 喹诺酮类药物的抗菌机制 抑制细菌DNA拓扑异构酶II (gyrase)和DNA拓扑异构酶IV 诱导DNA的SOS修复?DNA错误复制，从而造成基因突变导致细菌死亡 使细胞壁糖肽降解?溶菌 Topoisomerase IV is one of two type-II topoisomerases in bacteria, the other being DNA gyrase. Like gyrase, topoisomerase IV is able to pass one double-strand of DNA through another double-strand of DNA, thereby changing the linking number of DNA by two in each enzymatic step. 抗菌机制 抑制细菌DNA拓扑异构酶II (gyrase)和DNA拓扑异构酶IV 诱导DNA的SOS修复?DNA错误复制，从而造成基因突变导致细菌死亡 使细胞壁糖肽降解?溶菌 喹诺酮类药物的耐药机制 喹诺酮类药物的耐药机制 通过染色体突变引起 细菌的酶改变 （高浓度耐药） gyr、par 基因突变→与quinolones亲和力↓ 细菌细胞膜蛋白孔道改变和缺失（低浓度耐药） →quinolones进入减少 主动外排增加→quinolones蓄积减少 体内过程 口服吸收好，血药浓度高（口服、注射制剂） 血浆蛋白结合率低（14－30％），表观分布容积值较大，分布广泛，组织药物浓度高 肺、肝、肾、膀胱、前列腺、卵巢、输卵管、子宫浓度高于血浓度 半衰期相对长，原型在肾排出，t1/2一般为4～8 h，某些药物可长达13～35 h 尿液浓度高于血浓度5～6倍，肾功能不全者慎用 喹诺酮结构与药代动力学 临床应用 泌尿生殖系统感染 用于肠杆菌科细菌和铜绿假单胞菌等所致的尿路感染、细菌性前列腺炎、淋球菌性和非淋球菌性尿道炎以及宫颈炎 我国尿路感染主要病原体是大肠埃希菌，目前耐药株已达半数以上 呼吸道感染 适用于肺炎克雷伯菌、肠杆菌属、假单胞菌属等革兰阴性杆菌所致的下呼吸道感染 也可用于肺炎链球菌和溶血性链球菌所致的急性咽炎、扁桃体炎、中耳炎等 革兰阴性杆菌、肺炎链球菌、支原体、衣原体所致社区获得性肺炎 伤寒及沙门菌感染（治疗成人患者的首选药） 志贺菌属肠道感染 腹腔、胆道感染及盆腔感染（常与甲硝唑等抗厌氧菌药联用） 甲氧西林敏感葡萄球菌属感染 治疗耐药结核分枝杆菌和其他分枝杆菌感染的二线用药 喹诺酮作用分类与临床应用 喹诺酮类药物的不良反应 光毒性（过敏反应） 红斑、搔痒、风疹、皮疹、严重可致皮肤脱落 心脏毒性 肝肾毒性 抑制CYP450 影响软骨发育 影响软骨发育，发生肌腱病变、关节病变、肌腱断裂等，孕妇、18岁以下未成年患者避免使用 喹诺酮不良反应 喹诺酮类药物的优胜