第51章 抗恶性肿瘤药.pptVIP

抗恶性肿瘤药 ?? 癌症是我国居民死亡的主要原因之一。到去年年底，我国癌症每年新发病例为220万，因癌症死亡人数为160万，在近30年间居民恶性肿瘤的发病率男性增长了37％，女性上升了44.76％。（环境因素，检查因素） 恶性肿瘤细胞有4个区别于正常细胞的特征：①无控制性增长；②缺乏分化能力而导致功能丧失；③侵袭力；④转移。其无控制性增长来自于生长因子及其受体的改变、控制细胞周期和凋亡的细胞内信息转导途径的改变、端粒酶表达改变和与肿瘤相关的血管生成。 这些特征都可以作为发展抗恶性肿瘤药的靶点，然而，目前最主要的抗肿瘤药仍以细胞毒性药（也简称为化疗药）为主体。针对性更强、疗效高、毒性更低的抗恶性肿瘤抗体和作用于信息转导的小分子靶点药正在发展中 第一节 抗恶性肿瘤药的概述 一 抗肿瘤药的分类 2. 根据抗肿瘤作用的生化机制 干扰核酸生物合成的药物 直接影响DNA结构与功能的药物 干扰转录过程和阻止RNA合成的药物 干扰蛋白质合成与功能的药物 影响激素平衡的药物：激素依赖性肿瘤的治疗 影响特定靶分子功能 3. 根据药物作用的周期或时相特异性 细胞周期非特异性药物 （cell cycle nonspecific agents，CCNSA） 对增殖期各时相细胞灭杀作用都较强，对部分非增殖期细胞(G0)也有灭杀作用 细胞周期特异性药物 （cell cycle specific agents, CCSA） 仅对增殖期某时相细胞有灭杀作用 细胞增殖周期 肿瘤的细胞分群 增殖细胞群 与肿瘤增长速度关系密切 G0细胞群 有增殖力，但暂不增殖，当增殖细胞数减少时可进入增殖周期。是肿瘤复发的根源。它对化疗药物不敏感，需设法杀灭之 无增殖力细胞群 在化疗中无意义 生长比率(growth fraction, GF) 增殖细胞群的细胞数占肿瘤全细胞群细胞数的比率 GF反映肿瘤增长速度。非实体瘤、早期实体瘤，GF值大（接近1），对药物敏感；晚期实体瘤，GF值小（约0.5-0.01），对化疗药物不敏感 一、干扰核酸生物合成的药物 作用机制 结构与核酸代谢底物相似，作为伪代谢底物干扰代谢，抑制 DNA、RNA合成 作用特点 属CCSA，主要作用于S期 起效慢 大多数对白血病有效 长期应用可产生抗药性 选择性不高、不良反应常见 甲氨喋呤(methotrexate, MTX) 机制：甲氨蝶呤与二氢叶酸还原酶亲和力比二氢叶酸强100倍，可与二氢叶酸竞争从而抑制二氢叶酸还原酶，使FH2 ? FH4 ? DNA合成受阻?蛋白质合成障碍 应用： 各类型急性白血病，尤其是急淋 绒毛膜上皮癌、淋巴瘤等 不良反应：骨髓抑制、肝肾损害、胃肠道 反应、肺毒性 氟尿嘧啶(fluorouracil, 5-FU) 机制 在体内转换成F-dUMP,与胸苷酸合成酶及N5,N10-甲烯基四氢叶酸结合?dUMP不能生成dTMP?DNA合成受阻 以伪代谢物掺入RNA中，阻碍RNA和蛋白质合成 阿糖胞苷(cytarabine, Ara-C) 机制：Ara-C → Ara-CTP 抑制DNA多聚酶→抑制DNA复制 以伪代谢物掺入DNA 抑制胞嘧啶还原成脱氧胞嘧啶 应用 急性非淋巴细胞白血病 巯嘌呤(mercaptopurine, 6-MP) 机制 嘌呤核苷酸合成抑制剂，在体内转变为硫化肌苷酸（硫化次黄嘌呤核苷酸），竞争性抑制肌苷酸（次黄嘌呤核苷酸）转变为腺苷酸和鸟苷酸，干扰嘌呤代谢。 应用 急性淋巴白血病 羟基脲(hydroxyurea, HU) 机制：核苷酸还原酶抑制剂，阻止胞苷酸还原为脱氧胞苷酸，从而抑制DNA合成，选择性作用S期 应用：慢性粒细胞白血病和黑色素瘤 二、直接破坏DNA并阻止其复制的药物 （一）烷化剂 机制：活泼基团（CH2-CH2-或N-CH2）与DNA 或蛋白质中的-NH2、-SH、-OH、-COOH 或磷酸起作用而取代H（烷化反应） 结果： （1）通常与DNA双螺旋上的鸟嘌呤第7位N结合 （2）与链内不同碱基交叉连结，阻止DNA复制→DNA断裂→有丝分裂停止→细胞死亡 特性： 1.周期非特异药物 2.广谱 缺点： 选择性低，毒性大： 骨髓、胃肠、生殖系统、肝肾毒性、 致癌致突变 环磷酰胺（Cyclophosphamide, CTX） 药理作用： CTX→磷酰胺氮芥→与DNA交联 特点： 1.抗瘤谱广 2.化疗指数较多种烷化剂大 3.可po，不良反应为出血性膀胱炎和骨髓抑制 4.可用于自身免疫病的治疗 （二）铂类化合物 顺铂（Cisplatin） 在血浆高氯离子环境中保持无活性状态，进 入