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狂犬病疫苗的应用与发展前景 张鑫 公共卫生学院预防03-2 班 100083 摘要：狂犬病作为危害人类健康的最古老的疾病之一流行于世界大多数的国家和地区。 据统计，每年都有不少于4000 人死于狂犬病发作。狂犬病疫苗作为对抗狂犬病的唯一有效 方法也随之经历了漫长的发展过程。本文将回顾狂犬疫苗自诞生至今的发展历程，从疫苗的 类型、免疫程序、副反应等多方面介绍其相关知识以及最新的研究动态，并总结疫苗应用的 现状及发展前景，提出对狂犬病疫苗应用的一点建议。 关键词：狂犬病疫苗 精制地鼠肾细胞疫苗 免疫程序 100 多年前，法国微生物学家巴斯德采用生物学传代的方法发明了减毒的狂犬病病毒疫苗， 并以此救活了被病犬咬伤的少年迈斯特，成为世界上第一例接受狂犬疫苗治疗的人。[1] 100 年后的今天，狂犬病的疫苗经历了动物组织疫苗，人二倍体疫苗，发展到现在的 Vero 细胞、鸡胚细胞疫苗，挽救了无数人的性命。近年来由于现代生物技术广泛应用于狂犬疫苗 学研究领域，疫苗的研究取得的重大的进展，发展出多种类型的疫苗。 一、发展与类型 1 发展简史 1.1 动物组织疫苗 70 年代以前世界各国所用的狂犬病疫苗都是粗制的成年动物（绵羊、山羊、家兔） 或乳鼠的脑组织或鸡胚组织生产的疫苗，这种疫苗不仅副反应大，免疫效果也很 差。[2] 1.2 人二倍体疫苗 70 年代开始国外首先研制成功以人二倍体细胞为基质的细胞狂犬病疫苗，经实 验室暴露前、后临床实验均证明，这种新型疫苗的安全性和免疫性都较以往的疫苗 好。[2] 1.3 细胞培养疫苗 1.3.1 Vero、鸡胚细胞 1962 年 Roumiantzaff 等人研究出的了 Vero 细胞培养狂犬病病毒纯化疫苗 （PVRV ），相对于以往的疫苗，PVRV 具有细胞来源方便，易于传代培养，可供大规模 生产等优点，而且疫苗经过高度纯化，稳定性较好。但这些疫苗价格昂贵，在狂犬病主 要流行的亚洲、非洲、南美等国家难以接受。[2] [4] 1.3.2 地鼠肾细胞 1980 年以后，我国研制成以地鼠肾细胞为基质的灭活狂犬病疫苗并开始全面使用， 但由于疫苗未经纯化，所以病毒含量低，抗原量少。虽然大大降低了副反应，不再出 现脑脊髓膜炎，但免疫效果并不理想。 1993 年开始将地鼠肾原制疫苗改为浓缩3~5 倍的浓缩狂犬病疫苗，免疫效果虽达 到了世界卫生组织的规定标准，却出现了大面积的副反应，严重不良反应发生率达 5~10%，使一些患者不能完成全程免疫。 1994 年开始，我国一些科研单位和疫苗生产企业开展了精制纯化疫苗的研制工 作，并取得了较好的成果，精制疫苗不仅降低了副反应的发生率，其免疫效果也明显 好于浓缩疫苗。 2 分类 按照疫苗的制备原理可将疫苗分为三大类： 2.1 狂犬病基因工程疫苗 即采用 DNA 重组技术表达狂犬病毒糖蛋白（G ）或核蛋白（N ），研究者先后采 用大肠杆菌、酵母和哺乳类动物细胞作为狂犬病毒 G 蛋白的表达系统，考虑到免疫效 果和实用意义，又转向以痘苗病毒和浣熊痘病毒为表达系统。这种疫苗可以在动物中快 速诱生高滴度的中和抗体，并可诱导细胞毒T 淋巴细胞（CTL ）应答，从而满足人或动 物接触狂犬病后抗感染的需要。而且，重组病毒仍具有与活疫苗相似的抗感染能力。 随着生物技术的发展和完善，基因工程疫苗可望保留完全的免疫原性而不含毒性， 借助不同的载体可选择理想的表达途径，因此可以成为人用和兽用狂犬病疫苗的未来换 代产品。[4] 2.2 狂犬病毒无毒变异株疫苗 狂犬病毒的无毒变异株SAG1 株是根据特异性McAb 对狂犬病毒糖蛋白抗原位点的 中和作用具有抵抗性而筛选出来的。SAG1 株是Leblois 等（1990）由已经用作活疫苗对 狐狸口服免疫的SAGBern 株（狂犬病毒SAG 株的一个衍生株）构建的，不仅发生了一 个导致对成年动物丧失毒力的变异，而且还有一个作为此株另一标记的枯原变异。经小 鼠、4 种野生啮齿动物、狐狸、北极狐及梅花鹿等的免疫试验证实，SAG1 株最大的特