大规模研究癌症的方法.pdfVIP

三、大规模研究癌症的方法 几十年来，传统方法对癌症的研究是首先选择一些癌症基因、基因组区域或蛋白质，然后 将它们与健康组织或健康细胞进行比较。然而，随着大规模数据的产生和分析技术的来临，研 究癌症的模式正在发生变化。基因组学、转录组学、蛋白质组学和生物信息学的应用，让人们 得以测试大量的新假说，从而促进了癌症研究的发展。例如，这些大规模技术的应用，扩大了 与特定类型癌症发展相关的遗传变异的可检测数量，并能够整合分子特点从而预测癌症和治疗 反应。图2显示了生物信息学、基因组学、转录组学和蛋白质组学结合在一起研究癌症、预断病 情的模型。 图2 生物信息学、基因组学、转录组学和蛋白质组学结合在一起研究癌症、预断 病情的模型。 1. 基因组学 所谓基因组学 （Genomics ）是指发展和应用DNA 图谱、测序新技术以及计算机程序分析生 命体 （包括人类）全部基因组结构及功能的学科。 99 从历史上看，在Frede ric k Sa nge r开发出测序技术之际，就为基因组学奠定了坚实的 基础。他们测定和储存了病毒X 174 的DNA 序列。而基因组学的诞生则与破解流感嗜血杆菌 （Haemophilus influenza ）基因组序列的关系更为密切。 现在，基因组学已成为生物科学的前沿学科，它的发展主要依靠以下两个因素： (1) 上世纪80年代发展起来的大规模测序技术； (2) 分析、储存和整合这些资料的计算机方法的发展。 从广泛的基因组意义来讲，这些资料来自加州大学圣克鲁斯分校 （UCS C ） （ht t p :/ / ）、美国国立生物技术信息中心 （NCBI ） （ ）和欧 洲生物信息学中心 （EBI） （http://www.ebi.ac.uk ）。 基因组学技术一个重要的新内容就是纳入了生物医学研究，且其中最相关的是 “癌症基因 组学”。它整合了大量的数据和计算机资源，有助于研究癌症细胞或癌症组织的基因组结构变 化。 下面就从几方面举例说明基因组学方法如何革命性地改变了癌症的研究。 在最近的研究中，Campbell等人在碱基对水平确定和描绘了DNA删除、串联重复、反向重 复、倒位和染色体重排等改变在两个肺癌细胞株基因组中的情况。他们基本上利用了生物信息 学方法来确定癌症基因组的变异，如以基因短序列为基础和以人类公布的DNA序列作为参考。 Sj oblom和Wood等人则搜索了乳腺癌和结肠肿瘤样本的突变。他们首先利用生物信息学工具， 在可以利用的参考序列数据库 （/ RefSeq ）中选取了1819 1个人类基 因。接下来，他们测定了所有肿瘤样本中这些编码基因外显子的序列，结果找到了大约80万个潜 在突变。随后，他们又使用其它生物信息学方法消除人为假象和正常变异，并进行同义替换，旨 在在这些肿瘤中找出可靠的体细胞突变。 1010 最后，他们平均在每个乳腺癌或结肠肿瘤样品中发现了80个突变基因。领导小组还发表了 一份类似的分析报告，分析了胶质母细胞瘤和胰腺肿瘤。表2描述了在癌症研究中生物信息学和 基因组的应用。 如在乳腺癌研究中，高通量基因组技术的潜力已经迅速应用于该领域。这些方法之所以吸 引人，是因为它们可以同时测量数以千计的DNA序列、mRNA转录物、多肽和代谢物 （图3 ）， 从而使我们对细胞过程机制有一个整体了解。 乳腺癌是一个极其复杂的疾病，它有许多危险因素，从遗传上的易感性到生活方式的选 择，例如饮食和运动都可促使其发病。此外，乳房组织研究起来非常困难。这是由于它是由多 种组织组成的，并且在月经周期、妊娠期和衰老期结构都会发生变化。从常见的临床特点，如 肿瘤大小、淋巴结转移、亚型和雌激素受体 （ER ）的表达来看，乳腺癌是一种高度异质性的疾 病。分子图谱已经确认了这一点，并强调其复杂性，因此不同的肿瘤对应着不同的治疗方法。 当考虑高通量研究的价值时，要把多种可能的易混淆因素和局限性考虑进去，这主要集 中体现在基因表达谱，当中所产生的许多问题都适用于其它 “组学”技术，例如CGH阵列、 miRNA和蛋白质组学为基础的方法。 表2基因组学、转录组学和蛋白组学生物信息学技术在癌症研究中的应用 ` 方法 可以检测的内容 应用的