端粒酶新功能的展望.docVIP

端粒酶新功能研究进展 王革非（汕头大学医学院，汕头，515041） 端粒酶是一种核蛋白能自身RNA模板合成端粒DNAAbstract: Telomeres are a specialized structure in the end of chromosome which consists of the repetitive DNA sequence and binding proteins. Telomeres are essential for maintaining genomic integrity, and progressively shorten with genome replication and cell proliferation. Telomerase is a ribonucleoprotein complex responsible for the elongation of telomeres, and supplies genetic basis for cell’s persistent proliferation. As close relations with aging and cancer, telomeres and telomerase were in the spotlight of research. With research going deeply, some new phenomena and results were revealed and indicated that telomerase has some new functions in DNA repair, cell survival, anti-apoptosis and cell proliferation and transformation. The new functions of telomerase are helpful for future research and its application. Keywords: Telomeres; Telomerase; TERT; DNA Repair; Anti-apoptosis; proliferation 端粒是染色体末端独特的天然结构，由简单重复（simple repeats）的DNA序列及结合蛋白组成。端粒起着稳定染色体结构，保护染色体的完整性，防止染色体相互间发生融合和重组使正常的染色体末端区别于受损的DNA双链，从而避免激活DNA损伤应答机制Triggering cellular DNA damage checkpoint responses），调节细胞生长和决定细胞生命。由于存在’末端复制缺陷问题’-terminal replication problem），导致了细胞染色体末端的端粒DNA渐进性的丢失progressively shorten）。 端粒酶是一种自身携带模板的核糖核蛋白ribonucleoprotein , RNP），能够利用自身RNA为模板合成端粒DNA。端粒酶RNA（Telomerase RNA Component, TR）端粒酶逆转录酶（Telomerase Reverse Tansciptase，TERT）elomerase associated protein, TEP1），其中TR和TERT是端粒酶发挥作用的核心组分M1期。此期大部分细胞在p53基因调控下将衰老死亡，仅有少部分细胞通过病毒癌基因的整合或p53、Rb等抑癌基因的突变使细胞逃脱死亡，再继续分裂50代左右，端粒长度缩短到危机点，细胞进入永生化Ⅱ期，即M2期。绝大部分细胞因为端粒极度缩短不能维持其功能而死亡。细胞端粒维持机制，使得细胞摆脱了复制性衰老遗传机制的制约，从而获得永生化。这种机制是依赖于端粒酶的激活来实现的维持端粒长度是细胞持续增生的必要条件大多数细胞具有端粒酶的活性在过去的二十多年里，很多研究者的实验已经证实端粒长度维持机制和端粒酶积极参与了人类肿瘤的发病机制。Hao ZM等人[8]也设计了锤头状核酶来抑制TERT的活性，来观察肿瘤细胞的生长抑制核调亡活性。该核酶在体外切割实验证实了可以抑制TERT。他们构建了含有该核酶基因的逆转录病毒载体，转入了端粒酶阳性的肠癌细胞系SW480和胃癌细胞系SGC7901中。结果发现，核酶可以强烈的抑制TERT的表达和端粒酶活性，同时表现通过某种非端粒短缺途径引发的快速调亡。Folini M等人在2002和2005年利用反义寡核苷酸，在人前列腺癌细胞中同样观察类似现象，针对TERT的反义核酸可以封闭TERT的表达和端粒酶活性，细胞发生快速调亡而没有端粒缩短情况出现。而针对TR的反义核酸封闭TR后