c．kit基因分析在胃肠间质瘤病理诊断和靶向药物治疗中的应用.pdfVIP

维普资讯 · 440· 2007年7月第36卷第—7~ —ChinJPathol,July2007,Vol36,No．7 ． 专 家 论 坛 · c．kit基 因分析在 胃肠 间质瘤病理诊断 和靶 向药物治疗 中的应用 陈丽荣 胃肠问质瘤 (gastrointestinalstromaltumors，GIST)是消 生型，未检测到突变。Miettinen等 对 13／44例儿童和青少 化道最常见的问叶性肿瘤。c．kit基 因的过表达被视为是诊 年 (21岁)GITS 的c．kit基因突变研究发现，在 13例 GITS 断GIST非常重要的指标之一。c·kit基因过表达是由于c·kit 中均未发现 ckit基因的外显子 9、11、13、17存在突变。他 基因发生获得性功能突变，属于激活型或致瘤性突变 ，引起 们认为，儿童的GITS在发病机制方面与成年的GITS 可能存 c．kit基因蛋白自动磷酸化 ，进而激活下游信号转导蛋白发生 在差异。Miettinen等 在 145例小肠 GITS 中发现90例存 磷酸化，对细胞增殖 、凋亡和黏附发挥调节作用。由于c·kit 在 c．kit基因外显子 11突变，17例存在外显子9突变，1例是 基因表达存在非GIST现象，表达水平与基因突变也存在不 外显子 17突变，c．kit基 因总突变率为74．5％ (108／145)。 一 致性，c．kit基因突变异常在 GIST病理诊断和靶向药物治 但无 c．kit基因外显子 13和 PDGFRa基因外显子 12和 18 疗中的意义，已成为国内外病理学家关注的热点之一。本文 的突变。小肠 GIST的外显子 11突变的形式与胃GITS 的基 就近年有关GITS 的c-kit基因分析进展简述如下。 本雷同。Ogasawara等 应用基因序列分析和激光显微切割 一 、 经典型 GITS 技术研 究 GITS 肿瘤 和瘤 旁增生性 卡 哈尔 间质细胞 经典型 GITS 是指散发性发生在消化道的问叶性肿瘤 ， (interstitialceilsofCajal，ICC)的c-kit基因突变状态 ，结果 表达 c．kit基因蛋白CD117，往往不伴有其他病变。除了表 发现 c．kit基因突变不仅发生在 GITS 细胞 中，而且在瘤旁 达 CD117之外 ，GITS还程度不等地表达 CD34、S-100p、平滑 ICC中也存在 c．kit基因突变。在 50％(18／36)GITS 中c·kit 肌肌动蛋白(SMA)、蛋白激酶C(PKC)、CD99等蛋白。GITS 基因外显子 11或邻近 内含子 区存在 突变 ，其 中 6例 表达CD117蛋白的阳性率在90％ ～95％，5％一10％的病例 (33．3％)增生性 ICC在 同一外显子也存在突变 ，而在 胃癌 缺乏c．kit基因的表达。c-kit基 因位于4q12·13，有21个外 癌旁的ICC并不存在 c．kit基因的突变。提示 ICCc．kit基因 显子。在 GITS，c-kit基因常见的突变主要见于外显子 9、11、 发生突变可能是GIST发病过程中的早期始动事件。 13、17。外显子9编码细胞外跨膜结构域 ，外显子 11编码细 新近的研究表明，c．kit基因外显子 11突变的意义还关 胞 内膜旁的结构域，外显子 13编码剪接激酶结构域的第一 系到 GIST肿瘤 的生物学行 为和患者的预后。Andersson 段，外显子 17编码激酶激活襻。其中外显子 11突变最为常 等 在对 177例 GIST的c．kit基因突变研究中发现 ，c．kit基 见 ，约占60％ ～70％，而且突变形式呈相当的异质性 ，在不 因突变率与 GITS 的肿 块大小成正 比(73％