抗真菌药物耐药机制的研究进展.pdfVIP

·6660 · 中华临床医师杂志( 电子版)2013 年7 月第7 卷第14 期 Chin J Clinicians(Electronic Edition),July 15,2013,Vol.7,No.14 ·综述· 抗真菌药物耐药机制的研究进展 毛琼蕾 陈小清 房月 近年来，随着抗真菌药、广谱抗生素、抗肿瘤药物、免疫 生变化，使MDR1 （Multidrug Resistance ）的启动子活化，Mdr1p 抑制剂在临床上的广泛应用，条件致病菌感染发生率急剧增加， 的生成增加而产生耐药。Morschhäuser 等[11]也通过全基因组的 真菌的耐药性也在不断加重。耐药真菌所致的深部感染，已成 基因表达分析，研究确定锌簇转录因子MRR1 可使MDR1 的表 为临床治疗失败的一个重要原因，抗真菌研究面临克服真菌耐 达上调，产生对白色念珠菌株的耐药性。 药性的问题。本文按耐药机制发生的频率，综述相关耐药机制 二、药物作用靶酶质或量的变化 的研究进展。 真菌改变抗真菌药物靶位蛋白构型的方式主要有2 种：（1） 目前研究认为，真菌耐药性的产生机制主要有以下几种： 改变靶位蛋白与抗真菌药的亲和力。唑类药物作用的靶酶是 （1）真菌细胞内药物累积减少；（2 ）药物靶酶产生增多或靶酶 14-α-去甲基化酶，由ERG11 基因编码。ERG11 的突变可以改 结构改变；（3 ）靶酶的缺失，导致细胞代谢途径的改变；（4 ） 变14-α-去甲基化酶的氨基酸序列，当这种改变足以影响酶分子 [1-2] 的空间构型时，酶分子与药物分子间的亲和力可能被削弱，导 生物被膜形成；（5 ）细胞壁的合成障碍；（6 ）细胞应激反应 。 耐药菌株的各种耐药机制既可以单独起作用，也可以两种或多 致菌株耐药[12-14] ；烯丙胺类药物作用的靶酶是麦角甾醇合成酶， 种机制同时起作用。一般情况下，参与耐药的机制越多，耐药 由ERG1 编码。一些对特比萘芬耐药的菌株ERG1 上单个碱基 程度越重[3] 。 对的突变，使麦角甾醇合成酶中的一个氨基酸（L251F/F433S ） 发生改变，麦角甾醇合成酶的活性就会随之降低，导致对特比 一、耐药真菌细胞内药物浓度的降低 萘芬的耐药[15] 。这种氨基酸替换现象仅在使用特比萘芬的情况 研究发现敏感念珠菌细胞内唑类药物的浓度约是细胞外药 下出现，而使用其他的抗真菌药未出现这种现象[16] 。（2 ）增加 物的浓度的 3 倍，而耐药菌株胞内唑类药物的浓度反而约为胞 外的一半[4] 。目前多从两个方面来解释耐药真菌细胞内药物浓 靶蛋白数量，使未结合的靶蛋白仍能维持真菌的正常形态与功 能。一些菌株 ERG11 基因的拷贝数增加，14-α-去甲基化酶会 度降低的现象：（1）真菌膜通透性减低，使可进入胞内的药物 过度表达，唑类药物不能完全抑制该酶的活性，较高浓度的唑 减少。（2 ）细胞膜上参与药物外排有关的运载蛋白的表达上调， 类药物细胞仍能继续生长而出现对唑类耐药[17-18] 。 是现在认为许多耐药真菌细胞内药物浓度降低的主要原因。 三、抗