心房颤动抗心律失常药物研发的前景方向.pdfVIP

·6596 · 中华临床医师杂志( 电子版)2013 年7 月第7 卷第14 期 Chin J Clinicians(Electronic Edition),July 15,2013,Vol.7,No.14 ·综述· 心房颤动抗心律失常药物研发的前景方向 梁峰 胡大一 沈珠军 一、前言 这种失活状态中优先结合的抗心律失常药物可能具有心房选择 心房颤动（AF ）是临床最常见的持续性心律失常。AF导致 特性。另外，快速的离解动力学是心房特异性作用必需的，因 临床发病率和死亡率的显著增加，尤其栓塞性卒中[1] ，预期随 为普罗帕酮具有缓慢的离解动力学无心房特异性[6] 。 着人口年龄的增加其发生率升高。 最近维纳卡兰（vernakalant ）静脉注射在欧洲批准用于新发 消融治疗通过射频或冰冻能量消除心律失常的触发源头， AF 的快速终止。维纳卡兰是最新分组的多通道阻滞剂，具有多 可成功地用于治疗AF[2] 。但由于价格高昂、介入时间较长、过 种类型抗心律失常的作用。通过选择性抑制心房IKur 和IK,Ach 电 程复杂以及非百分之百的成功率和高复发率，其应用受到限制。 流，延长心房ERP ，为选择性心房抗心律失常药物，避免致室 因此安全有效的药物治疗选择对这样的患者群体仍然是主要的 性心律失常的不良反应。另外，维纳卡兰导致显著的INa 抑制， 治疗手段。目前治疗 AF 药物总体预后不佳，可能反映其在开 降低心房的兴奋性。这些方面作用在临床前研究的非生理性缓 发中无分子靶向和缺乏 AF 病理生理的准确理解。本文阐述基 慢心率时应用可能被低估（与 AF 相比）并建议其为主要作用 于AF 病理生理学主要机制可能研发的新型药物[3] 。 机制。维纳卡兰在其开放状态抑制 Na+通道并快速解离，具有 更强的心房I [6] AF 的一般机制为：AF 易发因素（如高龄，高血压，遗传 Na 抑制而对心室无作用 。多项研究报道，与作用 背景）和急性因素 （如神经体液失衡，炎症）有助于产生电和 缓慢的胺碘酮相比维纳卡兰在首次用药的 90 min 内具有高的 结构不稳定的基质以及触发活动发生。当触发活动反复发生， AF 转复率，无心室致心律失常[7] 。但是，维纳卡兰对心力衰竭 作为驱动因素可有助于 AF 发生或在不稳定基质中触发折返。 患者效果差以及当AF 持续7 d 以上时失去其急性效果。其维持 AF 持续可导致心房重构，从而进一步促进和维持AF 持续发作。 窦性心律的长效口服制剂与2012 年3 月终止，可能由于其低效 新型治疗方法，包括基于结构的心房特异性心脏离子通道的 性。 调整，恢复AF 异常的 Ca2+转运以及针对心房重构的靶向性 雷诺嗪是另一新型多通道阻滞剂批准用于治疗慢性心绞 机制[4] 。 痛，最近发现减少室上性心律失常有效[8] 。雷诺嗪具有心房选 二、AF 的抗心律失常策略 择性 INa 阻滞特性及降低心房兴奋性。另外也抑制延迟钠电流 依据AF 复杂的病理生理过程提供了多种治疗选择，包括： （INaL ），并在AF 中增加。INaL 的抑制可能补偿雷诺嗪IKr 抑制 针对心房兴奋性和异位活动的靶向性机制；有效不应期（ERP ） 特性引起的致心室心律失常。而且可能降低细胞内 Na+水平， 和折返靶向性机制；和（或）针对心房重构靶向性机制。目前 因此通过促进正向转运模式 Na+-Ca2+交换电流 （INCX ），与雷 使用的药物大多数是维持窦性心律或 AF