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胰岛素受体变异与 II 型糖尿病的发病机制 班级：临床 5 班 姓名：谢颖 指导老师：王卫平 【摘 要】 胰岛素受体基因突变常可导致胰岛素抵抗，进而导致 II 型糖尿病。本文就近年来胰岛素受体 及其基因以及胰岛素受体基因变异与 II 型糖尿病的关系作简要综述。 【关键词】胰岛素受体；II 型糖尿病（NIDDM ）；变异 【Abstract 】Mutation of insulin receptor gene usually causes insulin resistance, and consequently type Ⅱdiabetes mellitus. in this review, we give an overview of insulin receptor, its gene, and the relation between gene mutation and type Ⅱdiabetes. Key words 】insulin receptor gene; type Ⅱdiabetes mellitus; mutation 【 一、胰岛素受体(IsnR)结构及其基因 胰岛素受体是细胞表面的一种糖蛋白，穿透于细胞膜内外两层之间。成熟的胰岛素受体 是由两个 α 亚单位、两个 β 亚单位所构成的异四聚体 α2 β2。α 亚单位位于细胞膜外， 具有与胰岛素结合的部位以及半胱氨酸富含域，β 亚单位为跨膜的效应单位，具有酪氨酸 激酶活性作用，含有 ATP 结合域，参与胰岛素所表达的信息的传递[1] （图一）。 胰岛素受体基因位于任第 19 号染色体短臂上，全场超过 150kb，由 22 个外显子和 21 个内含子组成。第 1～11 外显子编码 α 亚单位，第 12～22 外显子编码 β 亚单位。其中外 显子 2、3 编码部分被认为是与胰岛素结合的关键部位，但实验显示只有完整正常的 α 亚单 位才与胰岛素有高亲和力[ 2 ] 。 胰岛素受体基因可经转录并在内质网上翻译产生两种胰岛素受体前体，一种含有 1370 个氨基酸，另一种含有 1382 个氨基酸。这两种前体形成后，它们的天冬氨酸残基被甘露糖 糖苷化形成分支侧链，然后转运至高尔基体分别裂解成 719 个和 731 个氨基酸的两种受体 α 亚单位以及共同的 624 个氨基酸的 β 亚单位、一个由 27 个氨基酸组成的信号肽[2] 。由此， 导致两种不同形式胰岛素受体的产生，其区别在于 α 亚单位的羧基端是否存在 12 氨基酸残 基[2] 。二者的分布比例具有高度组织特异性，但在各种属之间保守一致。已知这两种受体的 在胰岛素结合的亲和力及内吞率上存在差异。 二、胰岛素信号转导机制 α 亚单位有抑制 β 亚单位活性的作用，当 α 亚单位与胰岛素结合后，构象改变，其 抑制作用被解除，从而使 β 亚单位上的酪氨酸残基自身磷酸化，并激活胰岛素受体的酪氨 酸激酶和胰岛素受体底物的多个酪氨酸残基磷酸化，后者再与含有 SH2 结构域的多种蛋白 结合，调节细胞的生长、分化和代谢[3] 。 三、胰岛素受体缺陷与胰岛素抵抗 由于胰岛素受体是胰岛素介导生物效应信号传递的第一站，故其缺陷可以减少细胞表面 胰岛素受体的数目或削弱胰岛素受体与胰岛素的亲和力以及其信号转导能力，理所当然影响 胰岛素在体内的作用，常可引起胰岛素抵抗和糖耐量异常。 有以下例证： （一）胰岛素受体基因敲除鼠模型 图一[2] 有实验应用基因靶向技术对小鼠胰岛素受体基因进行直接灭活，建立胰岛素受体基因敲 除鼠模型（IRKO ），以及组织特异性基因靶向敲除鼠模型，来研究组织特异性胰岛素受体缺 陷在胰岛素抵抗及II 型糖尿病发病中的作用。实验发现，纯合子突变(IR- /-) 的幼鼠在出生时 和其他同窝出生幼鼠没有区别，但在哺乳期后将发生许多代谢的改变并发展成伴随着酮症酸 中毒及肝脂肪变性的一种严重的糖尿病。在肝脏胰岛素传递的缺失将导致肝糖原合成的减 少，肌肉中胰岛素传递的缺失表现为骨骼肌的萎缩及出生后显著的发育迟缓，其脂肪细胞的 数量是正常的而且可以看到不同的分化阶段，但细胞脂肪含量明显下降。这些病变将导致 IR- / - [4] 幼鼠在出生后一周死亡 。但是，杂合子突变幼鼠没有表现出任何代谢异常，也有报道 称其后