Mcl-1蛋白的抗凋亡作用与癌症治疗.pdfVIP

牛命的化学 2011午 31卷6期 ●小综述 CHEMISTRYOFLIFE2011，31{6) ·863 · 文章编 ：1000-1336(2011)06—0863—05 Mc1．1蛋白的抗凋亡作用与癌症治疗 赵 燕 沈晓云 犬连理 12人学牛命科学 j技术学院，夫连 116024 摘要：细胞凋I’：足机体正常的自杀行为，受多重水半严格调控。骨髓细胞 白血病蛋白l(myeloidcellleukemial，Mcl-1)是Bfltl胞 淋 巴瘤蛋fl2(B—celllymphoma2，Bcl一2)家族中能够火量表逃的抗凋r：蛋白， 水平的火渊足细胞癌变的诱 之 。‘Mcl—ljBcl一2 家族jt它成员最人的 别是 mRNA和蛋r{质的 衰期都很觚。 癌症治疗 f【l常通过 I-NMcl一1的水平或钝化I~IBH3沟槽达剑快 速抑制该蛋白质的抗凋 作朋。本文 }三要阐述 1rMcl一1的分子结构、多重表达调控及任癌症治疗 卜的前景。 关键词：细胞凋亡；Mc1．1；癌症靶向治疗 中图分类号：Q291 细胞凋 即程序性细胞夕匕亡，是机体正常发育， 变异，可转录生成两种mRNA，分别翻译为Mc1． 维持组织动态平衡，以及机体排除受损或病毒感染 1L(即通常所说的Mc1．1)和Mcl。1S。Mcl一1蛋白多分布 细胞所必需的，其调节和执行需要不同种类蛋白质 住内膜系统中，如线粒体膜和核膜，分布在细胞液 和其它分子的相互作用来完成。Bcl一2家族蛋白住细 中的能与Bak异聚化，更有报道称任细胞核中也有 胞凋亡过程中起 卜要凋节作用，Mc1．1就是其中的抗 Mc1．1的分布” J。 凋亡成员。近年来，Bcl一2家族中的抗凋亡蛋白因被 序列分析表明，Mcl一1包含N端序列、四个PEST 作为癌症治疗的药物靶点而引起 了广泛关注 0j， 序列、Bc1．2同源区域和C端跨膜结构域(TM)(图1)。 Bc1．2类抑制荆的研发更多地应用于癌症治疗 。 其中，N端序列(1～17o)在溶液q，结构不稳定，但经翻 目前，ABT-737和其类似物ABT-263被视为最有潜力 译后修饰会在N端形成磷酸化(Phos)、泛素化(Ub)以 的Bc1．2d,分子抑制剂之一 。J‘，这两种化合物能有效 及胱天蛋白酶(caspase)特异性降解(Casp)等位点，发 地抑制Bcl一2家族中的多数抗凋亡蛋F1，但是对Mcl一1 挥调控细胞的作用；PEST区域富含脯氨酸，谷氨 没有作用_6J。当Mc1．1蛋白被拈抗时，ABT-737义能杀 酸，丝氨酸和苏氨酸，位llrN端的两个特征PEST序 伤抗药性的癌症细胞 J。由此，适宜的Mc1．1抑制剂 列，决定了Mc1．1具有短的半衰期；Bc1．2同源区域包 与ABT-737联合作用能更有效地治疗癌症，并叮应用 含三个BH结构域(BH1、BH2和BH3)，其表面所形成 于癌症的广谱治疗”。 此，Mcl一1的研究及其抑制 的疏水沟槽可以与促凋亡蛋白BH3结构域的 螺旋结 剂的设计对癌症治疗具有重要意义。 合，从而拮抗促凋 【：蛋白的功能 ；C端跨膜结构域 1．Mel一1的结构 有利于Bcl一2的跨膜作用。 Mc1基因作为 期诱导基因首次发现丁佛波酯 2．Mc1．1的表达和调控 (phorbol12-myristate13一acetate，PMA)诱导的人髓样 Mc1．1的mRNAfH蛋白质都具有较短的半衰期。 白血病细胞系ML一1l】ii。其枉转录过程中存在短剪接 任转录水平上，信 号转导和转录激活 子STAT5(signal