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2011年第31卷 有 机 化 学 Vo1．31，2011
第 12期，2019~2033 ChineseJournalofOrganicChemistry No．12，2019~ 2033
· 综述与进展 ·
基于配体结构的Grb2一SH2抑制剂的结构优化：更高的活性、
更少的电荷、更低的肽性
彭 电 智 英 薛 婷 “ 高慧媛 龙亚秋
(中国科学院上海药物研究所新药研究国家重点实验室 上海 201203)
(沈阳药科大学中药学院 沈阳 110016)
摘要 生长因子受体结合蛋白2(Grb2)在致癌基因Ras活化的信号传导通路中起着关键作用，目前被广泛认为是抗肿
瘤药物设计的优秀靶标．对Grb2．SH2抑制剂的研究进展进行了综述，主要针对关键残基磷酸酪氨酸的高电荷性和多肽
结构的低生物相容性两个缺陷，基于天然配体与Grb2．SH2相互作用的结构特征，围绕提高活性和简化结构开展的系统
构效关系和合理结构优化研究，为进一步开发磷酸酪氨酸介导的 Grb2．SH2抑制剂成为新型抗肿瘤药物提供结构和理
论基础 ．
关键词 磷酸酪氨酸；Grb2一SH2抑制剂；构效关系；信号传导；抗肿瘤
Ligand--BasedStructuralOptimizationofGrb2--SH2Inhibitors：High
Affinity，Low ChargeandReducedPeptidicNature
Peng，Dian。6 ZhiYing Xue，Ting。 Gao，Huiyuan母，6 LongYaqiu ，“
， ，
(。StateKeyLaboratoryofDrugResearch，ShanghaiInstituteofMedica，ChineseAcademyofSciences，Shanghai201203)
(SchoolofTraditionalChineseMedicine，ShenyangPharmaceuticalUniversity，Shenyang110016)
Abstract Thegrowthfactorreceptorboundprotein2(Grb2)isanintracellularadaptorprotein．ByitsSH2
domainbindingtothespecificpTyrcontainingmotifontheactivatedEGFR，Grb2triggersthedownstream
activationofmitogenicRaspathwayswhichhavebeenimplicatedintheetiologyofcertainbreastcancers．
SoGrb2一SH2hasbeenrecognizedasanexcellenttargetfortheantitumordrugdesign．Inthisarticle，there—
centprogressofGrb2一SH2inhibitorsisreviewed，focusedonthestrategytoovercometheproblemsofthe
highchargeandthelow bioavailabilityendowedbytheessentialphosphotyrosineandthepeptidicnature，
respectively．Thesystematicsturcutre—activityrelationship sutdyandtherationalstrucutral
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