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临床遗传学研究进展 一、教学目的： 掌握临床遗传学的定义及分类，熟悉临床上常见遗传病的检测方法，了解临床遗传学的应用。 二、教学重点： 临床遗传学的分类及常见遗传病的检测方法。 三、教学难点： 临床上常见基因组病的检测方法。 四、教学方法： 多媒体投影仪 五、教学过程设计： 概述 临床遗传学： 是医学遗传学的重要组成部分，其内容是运用医学遗传学理论知识，通过家系调查和各 项检查来诊断、治疗和预防遗传病。 临床遗传学学科与内、外、妇、儿的区别： a、临床遗传学有独自的理论基础； 临床遗传学理论基础是：分离定律、自由组合定律、连锁交换定律。临床遗传学在诊断、 预防、治疗、咨询中必须遵循其基本的遗传学理论。 b、临床遗传学有独自的知识体系； 染色体的基本知识、染色体国际命名体制；基因的基本知识；细胞有丝分裂、减数分裂 的基本知识及其与染色体、基因遗传的关系等。 c、临床遗传学有独立的技术支持； 细胞遗传学技术、分子细胞遗传学技术、分子遗传学技术。 1、染色体病 染色体非整倍体：体细胞染色体数目增加或减少一条或数条的个体。 分类： a. 单体型：2n-1；X ，21，22 号丢失常见。 b. 三体型：2n+1 ；常染色体13、18、21 三体常见，性染色体三体型有XXX 、XXY 、 XYY 。 c. 多体型：仅见于性染色体；如48，XXXX 、49 ，XXXYY 。 21 三体综合征： 又名唐氏综合征（DS），先天愚型，是足月新生儿最常见的染色体疾病，发病率1/700。 我国每年约2000 万新生儿,每年约有26600 个DS 儿出生。我国有大约60 万以上的DS 患者， 至今没有根治方法。 临床表现： 特殊面容：包括扁平枕部、短头畸形、面部扁平、鼻梁低平、眼距宽、外眦上斜、内眦赘皮、 低耳位、耳轮有角而重叠以及张口吐舌等 智力障碍：患者智商（IQ）通常为30～60。 生长发育迟缓和肌张力减退：出生体重偏低，肌张力低下，身材矮小，短颈，颈背皮肤松垂， 手短而宽、通贯掌、小指弯曲以及有特征性的皮肤纹理（十指尺箕，掌远轴三射线等）。 至少 1/3 的患者伴发先天性心脏病。十二指肠闭锁和气管食管瘘等伴发症也较其它疾病常 见。患白血病的风险为正常人群的15 倍。 18 三体综合征： 是次于先天愚型的第二种常见染色体三体征，新生儿发生率约为1/7500。 主要临床表现: 智力障碍、生长发育迟缓、胸骨短、严重的心脏畸形以及肌张力亢进等。颅面部的畸形 包括小颌畸形、枕部突出、小耳以及低位耳等。双手呈特征性的握拳状，摇椅足。 13 三体综合征：发病率为1/20000～25000。 主要临床表现： 严重的中枢神经系统畸形，内脏畸形，颅面部的畸形，手足畸形等。 21 三体综合征二级预防模式 早孕期筛查 ： NT+PAPP-A 中孕期筛查 ：二联、三联或四联 得到最终的风险值 产前诊断 母亲血清标记物和超声筛查的可信度： 结合母亲年龄的三联筛查，唐氏综合症检出率:约65%；增加抑制素A，可以将检出率增 加到75%；结合母亲年龄的NT 测量，检出率提高到77%，假阳性率：5%；结合生化分析和颈 透明度的检测，检出率可以达到89%，假阳性率：5%。 血清学筛查存在的问题： a、孕周的确定不准确； b、许多单位未严格控制孕期筛查的时限； c、取血时间与开单时间，称体重时间不一致的问题； d、实验室操作缺乏统一的技术规范。 染色体病侵入性产前诊断 取材方法：绒毛膜吸取；羊膜腔穿刺；脐带血抽取。 优点：目前的金标准。 缺点： a）一定的流产风险：1% b）报告周期长：1个月 c）孕妇和家属承受较大思想压力 目前快速产前诊断方法的利弊 基于FISH 的产前诊断： 优点：所需样本量少，检测周期短（24h-48h）。 缺点：价格昂贵，通量小。 基于定量PCR 的产前诊断： 优点：①所需样本量少，检测周期短（24h）。 ②价格便宜，通量大。 缺点：对于嵌合型21 三体，定量PCR 可能会出现假阴性；样本中母血的污染也会影响 结果的判断。 基于新一代测序技术的非侵入性产前非整倍体检测： 原理： 母体外周血含有游离胚胎DNA，且几乎全部来源于绒毛层，胚胎DNA 片段比较小，长度 在75bp 和250bp 之间，含量在5