NF-κB在心力衰竭发病机制中的作用.docVIP

NF-κB在心力衰竭发病机制中的作用 金仙 潘璐 王璐 赵立超 闵楠 【摘要】核蛋白因子NF-κB通过参与心细炎症反应、心肌细胞凋亡及心室重构等过程，在心血管系统疾病的发生起着重要作用。 【关键词】NF-κB、心力衰竭、炎症、凋亡 心力衰竭(CHF)是各种心脏疾病导致心功能不全的综合征，表现为心输出量不足，不能维持机体代谢所需的氧供的病理生理状态，是临床上各种类型心脏病的最终结局。其中，慢性心力衰竭的发生发展与神经内分泌、细胞因子系统激活等有关，这些体液因子可参与诱导心肌细胞发生结构和功能改变，促进心室重构, 使心功能进一步恶化。NF-κB(nuclear factor kappa B) 是近年研究发现的重要核转录因子，作为信号传导途径中的枢纽，NF-κB与免疫、肿瘤、细胞凋亡的调节以及胚胎发育等重要事件有着密切联系。近几年，对NF-κB在心血管疾病方面进行了大量的研究，并且发现NF-κB在心血管系统疾病的发生起着重要作用。 一、NF-κB的分子生物学特征 1．NF-κB的分类 NF-κB最初是在B淋巴细胞中发现的，它是一个能与免疫球蛋白κ轻链基因κB 序列特异性结合的核蛋白因子。目前发现NF-κB 有5 种不同的蛋白形式：NF-κB1( p50及其前体分子p105) 、NF-κB2 ( p52 及其前体分子p100) 、p65/ RelA、RelB 和c –Rel；根据基因结构组成不同分为两类：第一类为p65/ RelA、RelB 和c-Rel；另一类为p50 和p52，他们的共同特征和不同点如下表1。 表1 NF-κB的分类及其分子学特征 基因结构 组成 第一类 第二类 5种不同蛋白形式 p65/ RelA RelB c –Rel NF-κB1 (p50 及其前体分子p105) NF-κB2 (p52 及 其前体分子p100) 共同 特征 N 末端都具有近300 个氨基酸含DNA 结合位点、二聚体化结构域及核定位 不同点 N 端: Rel同源结构域(负责与DNA结合、二聚体化和核转位） C 端: 转录活性结构域(与转录活性有关) 只有N 端Rel同源结构域，缺乏C 端的转录活性结构域 2．NF-κB的抑制蛋白 NF-κB的抑制蛋白有6种：IκBα、IκBβ、IκBε、IκBγ和bcl-3。这些IκB分子中均含有6～7个锚蛋白重复序列。 IκB通过锚蛋白重复序列与NF-κB上的核定位序列结合，使NF-κB滞留于胞质中，呈失活状态；而当IκB被磷酸化降解之后，NF-κB可脱离IκB且被激活，进入细胞核中。 3．NF-κB的激活 一般状态下，NF-κB以同源或异源二聚体形式存在于胞浆中，并与抑制性蛋白IκB 结合在一起而无活性。当受到外源性刺激，如细菌、病毒、炎性细胞因子（如TNF-α、IL-1β）、氧化剂和放射线等时，NF-κB则主要通过经典通路和特殊通路被激活。 （1）经典的IKKβ/NF-κB通路： 典型的炎症刺激因子如TNF、IL-1及LPS等通过转导通路将信号转至胞内分子，由胞内信使激活IκB激酶(IKK）。 IKK复合物由活性亚基IKKα、IKKβ和调节亚基IKKγ组成，上游分子通过与IKKγ结合而活化IKK复合物，然后再由IKKβ亚基磷酸化IκBα Ser32 和36残基，继而使IκBα与泛素结合而泛素化，再被26S的蛋白酶小体降解，使NF-κB的核定位序列暴露，引导其易位至细胞核，与目的基因的启动子或增强子上的特定κB位点特异性结合，从而启动和调控基因的转录。实验证明，根据NF-κB结合的IκB亚基的不同，IκB的磷酸化可以发生在不同的位置，即胞浆或胞核中（图1）。 （2）特殊的NIK/IKKα/NF-κB2通路 p52︰RelB 是细胞中存在的一种NF-κB的异源二聚体形式。当p52 前体分子同时也是IκB 家族成员的NF-κB/p100 与RelB结合时，二聚体处于抑制状态；p100降解后即可产生有活性的p52︰RelB。与IκB类似，p100降解同样需要磷酸化，基因敲除实验证明引起p100磷酸化的是IKKα，IKKα可以被上游的蛋白激酶NIK(NF-κB inducing kinase)激活。 研究表明，IKKα-p100-p52︰RelB 途径可被淋巴细胞毒素β的受体LTβR和TNF 家族成员TALL-1的受体BAFF-R 所诱导（图1）。 图经典与特殊的NF-κB激活通路–κB，增加其他细胞因子的分泌，引起级联反应。其负反馈途径主要是NF-κB的激活可以增加IκBα亚基的表达,，IκBα再次与NF-κB结合从而抑制其活性。 二、NF-κB在慢性心